慢性疼痛之谜的缺失部分?新发现的蛋白质功能

新的研究发现，PIEZO2蛋白在慢性疼痛超敏反应中起着至关重要的作用，使其成为新型止痛药的潜在靶点。这项研究也表明了为什么现有的止痛药物主要集中在电压门控钠通道上是无效的。

　　

Max delbrck中心Gary Lewin实验室的研究人员已经确定了一个在慢性疼痛中起作用的离子通道，为止痛药物提供了一个新的潜在目标。

Oscar Sánchez-Carranza在Max delbrck中心Gary Lewin教授的领导下，一个研究小组发现了PIEZO2蛋白在促进慢性疼痛超敏反应中的新作用。这一发现为止痛药物提供了一条潜在的新途径，并可能阐明为什么专注于电压门控钠通道的治疗在临床解决方案中表现不佳。这项研究发表在《Brain》杂志上，这是一本重要的神经学杂志。

Lewin说:“在人类中，慢性疼痛和痛觉感受器(称为伤害感受器)的敏感性之间存在很好的相关性。这项研究表明，PIEZO2通道是维持慢性疼痛的感觉信号的关键介质。”

PIEZO2蛋白在人的感觉受体中形成离子通道。先前的研究表明，离子通道参与了将触觉传递给大脑的过程。患有PIEZO2基因“功能丧失”突变的人对轻柔的触摸或振动不太敏感。相比之下，患有PIEZO“功能获得突变”的患者通常被诊断为复杂的发育障碍。但功能获得突变是否与机械超敏反应有关从未得到证实。

突变使痛觉感受器显著敏感

为了研究这种联系，Sánchez-Carranza创造了两种所谓的“功能获得”小鼠，每一种都携带不同版本的突变PIEZO2基因。他期望发现这些老鼠的触觉感受器是高度敏感的。在细胞生物学实验中，他的团队发现PIEZO2突变对离子通道的活性有强大的影响。例如，与正常的非突变通道相比，一个突变导致通道打开的力小10倍。

利用Lewin实验室开发的电生理学方法，Sánchez-Carranza和他的同事测量了从转基因小鼠中分离出来的感觉神经元的电活动。他们发现，除了像预期的那样使触觉感受器变得敏感之外，突变还使伤害感受器——检测疼痛机械刺激的神经元——对机械刺激的敏感度显著提高。

此外，研究人员还发现，伤害感受器会被机械刺激激活，而这种刺激通常是轻触的。

“你几乎需要挤压皮肤来激活伤害感受器，”Sánchez-Carranza解释说。但是来自转基因小鼠的伤害感受器是由通常被感知为触摸的机械力水平触发的。他们非常敏感。”

Lewin说，PIEZO2的一个突变足以使痛觉感受器的生理机能从一种神经元转变为另一种神经元，这一点尤其令人惊讶。更重要的是，当刺激被移除时，神经元继续放电。这项研究是首次有人将PIEZO2基因的功能获得突变与疼痛受体联系起来。

PIEZO2可能与纤维肌痛等疼痛综合征有关

临床研究表明，在纤维肌痛、小纤维神经病等慢性疼痛综合征患者中，引发疼痛的感觉受体c -纤维伤害感受器过度活跃。当研究人员记录了这些人的伤害感受器的活动时，他们发现，在没有任何机械刺激的情况下，这些感受器仍然活跃。但其机制尚不清楚。

Lewin说:“我们表明，仅仅通过改变PIEZO2中的一个氨基酸，我们就可以模拟c纤维慢性疼痛的很多情况。在人类中，PIEZO2可能与许多这些病理有关。”痛觉神经元是支配皮肤的最大数量的感觉神经元——人类皮肤上的痛觉感受器是触觉感受器的四倍。

根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health) 2023年的一项研究，高达20%的成年人患有慢性疼痛，而现有的药物治疗效果很差。美国国立卫生研究院的同一项研究发现，2019年报告慢性疼痛的人中有三分之二在一年后仍在遭受痛苦。

研究结果表明，PIEZO2通道打开机制的一个特定方面可以被新的疼痛药物靶向。Lewin说，开发新型镇痛药的很多努力都集中在电压门控钠通道上，但收效甚微。“通过解决伤害感受器致敏的根本原因，新药可以更好地缓解慢性疼痛患者。”

参考文献:“Piezo2 voltage-block regulates mechanical pain sensitivity” by Oscar Sánchez-Carranza, Sampurna Chakrabarti, Johannes Kühnemund, Fred Schwaller, Valérie Bégay, Jonathan Alexis García-Contreras, Lin Wang and Gary R Lewin, 10 July 2024, Brain.