俞春东教授团队揭示结直肠癌免疫逃逸新机制和免疫治疗新靶点

　　

7月2日, 厦门大学生命科学学院俞春东教授和福建省肿瘤医院叶韵斌教授团队合作在Advanced Science杂志在线发表题为Targeting nuclear receptor coactivator SRC-1 prevents colorectal cancer immune escape by reducing transcription and protein stability of PD-L1的研究论文。该研究发现，结直肠肿瘤中的SRC-1可上调PD-L1表达以抑制CD8⁺ T细胞的肿瘤浸润和效应功能，进而促进结直肠肿瘤免疫逃逸；并提示靶向抑制SRC-1联合PD-L1抗体的组合策略可能成为提高Anti-PD-1/PD-L1疗效的有效途径之一。

结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率和致死率居高不下，且传统治疗方法疗效有限。以Anti-PD-1/PD-L1为代表的肿瘤免疫疗法的出现延长了患者的生存期，为肿瘤的治疗带来了新的曙光。然而，CRC肿瘤微环境具有高度免疫抑制性，患者对肿瘤免疫疗法不敏感、预后差。程序性死亡配体1（Programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1）作为免疫检查点通路中关键负调控分子，介导肿瘤免疫逃逸。探究肿瘤细胞PD-L1的调控机制，有助于提高CRC患者对PD-L1抗体治疗的敏感度。

类固醇受体辅激活子1（Steroid receptor coactivator 1, SRC-1）是SRC家族的成员之一，也称为NCOA1，已被报道在多种癌症类型中高表达。SRC-1可以辅激活不同的核受体（Nuclear receptors, NFs）和转录因子（Transcription factors, TFs），促进靶基因的转录激活。先前研究表明，SRC-1可通过提高CRC细胞的增殖、迁移和侵袭能力来促进CRC的进展，但其在CRC免疫逃逸中的作用尚不清楚。俞春东/叶韵斌团队研究发现，在CRC细胞中敲低或敲除SRC-1可下调PD-L1的表达，提示SRC-1可能是PD-L1潜在调控因子。进一步，利用荷瘤小鼠和AOM/DSS诱导的原位癌模型证明了SRC-1通过上调PD-L1表达以抑制CD8⁺ T细胞的肿瘤浸润和效应功能。在机制上，该研究发现SRC-1通过组蛋白去乙酰化酶8（Histone deacetylase 8, HDAC8）介导的细胞因子信号抑制因子1（Suppressor of cytokine signaling 1, SOCS1）下调来激活JAK1-STAT3-IRF1信号通路，并辅激活STAT3和IRF1以增强PD-L1转录；SRC-1还可通过与PD-L1竞争性结合SPOP，抑制SPOP介导的泛素化来提高PD-L1的稳定性。此外，该研究发现在CRC细胞中敲除SRC-1或利用SRC-1的小分子抑制剂蟾蜍灵（Bufalin）可协同增强PD-L1抗体的抗肿瘤效果。PD-L1抗体单药治疗可以诱导JAK1和STAT3的磷酸化以上调肿瘤PD-L1的表达，这可能是部分CRC患者对PD-L1抗体单一治疗不敏感或耐药的原因之一；而低剂量Bufalin与PD-L1抗体的组合策略对JAK1-STAT3-IRF1信号以及PD-L1表达的抑制表现出协同作用，提示药物抑制SRC-1联合PD-L1抗体的组合策略可能成为解决CRC免疫治疗局限性的有效途径之一。

综上所述，该研究揭示了SRC-1在转录水平和蛋白稳定性水平上调PD-L1的表达作用和分子机制。尤其是证明了抑制SRC-1联合PD-L1抗体的组合策略在CRC肿瘤治疗中的优势，为解决肿瘤免疫疗法局限性提供了新思路。

图1. SRC-1通过上调PD-L1表达促进结直肠肿瘤免疫逃逸。

厦门大学生命科学学院博士研究生洪艺琳和宁波大学陈强博士为该论文共同第一作者。厦门大学生命科学学院俞春东教授和福建省肿瘤医院叶韵斌教授为该论文的通讯作者。其他作者为王子楠、张勇、李蓓、郭瀚师、黄传钟、孔旭、莫萍丽、肖能明和徐建明。

原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202310037

（图/文 俞春东教授课题组）