Cell开辟了宿主定向抗病毒治疗领域的研究前沿：原来是它帮助COVID-19病毒逃避免疫系统

一种新的病毒逃避机制的发现，以及一种颠覆它的单克隆抗体的发现，是免疫疗法的一个进步，为有效的宿主定向治疗提供了对抗感染的前景。

　　

发表在《细胞》杂志上的一篇文章描述了一项研究，该研究使一组研究人员能够发现SARS-CoV-2如何通过识别一种名为ORF6的蛋白质来逃避细胞毒性免疫反应，ORF6是这种机制的关键因素。

细胞毒性免疫反应包括T淋巴细胞，当它们识别携带特定抗原的细胞时杀死病原体，同时保留邻近未感染的细胞。

这项研究是由美国麻省总医院拉根研究所、麻省理工学院和哈佛大学的研究科学家Wilfredo Garcia-Beltran和Julie Boucau领导的。这篇文章的第一作者是Marcella Cardoso和同样来自哈佛医学院的Jordan Hartmann。巴西和德国科研机构的科学家也参与了研究。

“我们发现，SARS-CoV-2能够通过减少表明细胞中存在病毒的痕迹来逃避免疫系统的检测。在这个过程中，病毒会干扰受感染细胞表面的某些蛋白质，以抑制它们与t淋巴细胞之间的相互作用，”Cardoso解释说。

被称为自然杀手(nk)的防御细胞是检测和对抗病毒的基础。它们是先天免疫反应的一部分，是抵御感染的第一道屏障。NKG2D是一种表达在NKs表面的蛋白，通过靶向感染释放的应激诱导配体(如MIC-A和MIC-B)来识别和杀死被感染的细胞(和癌细胞)。这种识别对于将被污染的细胞从生物体中清除是必不可少的。

对SARS-CoV-2蛋白的系统分析发现，ORF6——哺乳动物sarbecovirus(导致COVID-19的冠状病毒属的冠状病毒亚属)独有且保守的基因——积极参与清除受感染细胞的这些重要信号，促进病毒在宿主生物体内的增殖。

证实了这种逃避机制，当MIC-A和MIC-B受体被7C6(一种用作“盾牌”的抗体)保护时，nk在发现和破坏感染细胞方面要成功得多。

De Paula说:“我们的小组合作讨论了策略，并分享了用于验证数据的临床队列。”De Paula是“评估COVID-19止血激活机制及其缓激肽抑制剂调节”项目的首席研究员。

“对COVID-19重症患者免疫反应的研究表明，这种蛋白质的消除也发生在这些病例中。从患者住院期间收集的数据是这一跨境研究项目的关键，它表明了与医院合作研究在实时控制流行病方面的重要性，”Cardoso说。

在UNICAMP综合医院和教学医院(Clínicas医院)收集的样本显示，针对不同病毒株的作用，临床结果的差异更大。卡多索说:“与此同时，我们进行了肺组织细胞感染活病毒的体外实验。”

单克隆抗体和新的研究前沿

鉴于最近的临床前肿瘤学试验表明，单克隆抗体7C6可以阻止MIC-A和-B(刺激nk细胞和t细胞)的消除，研究人员决定看看它是否也能有效地减少病毒对免疫系统的逃避。

Cardoso解释说:“我们期望这种方法不仅能刺激被感染细胞的消除，还能增加CD8+ T细胞(适应性免疫系统的淋巴细胞，通常称为细胞毒性T淋巴细胞，或ctl)的共同刺激，从而激活先天和适应性免疫系统。”进行了一系列的实验和体外分析来验证这些假设。

“了解SARS-CoV-2和其他冠状病毒如何影响这些蛋白质，以及这如何影响免疫反应，有助于我们更好地了解它们如何与身体相互作用。它还有助于确定新疗法的可能目标，以增强免疫系统和对抗病毒感染，”卡多索说。

这一结果开辟了宿主定向抗病毒治疗领域的研究前沿，因为发现抗体7C6在促进消除被SARS-CoV-2感染的细胞中所起的作用，也指出了可能的创新治疗策略。

“基于这些结果，将有可能使用转基因动物模型进行体内试验，目的是评估该策略的临床适用性。还需要进一步的研究，但结果是非常有希望的。”