植酸纳米药物抗mTOR治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎

来自西北工业大学、中国人民解放军空军军医大学等的研究团队利用植酸(PA)分子的金属配位功能，设计合成了铈-植酸(CePA)配合物。

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)是最常见的慢性肝病之一，主要由代谢紊乱和全身炎症反应引起。虽然MASH的发病率在逐渐增加，但缺乏有效的治疗药物和方法，限制了MASH的治疗选择。

中国人民解放军空军军医大学刘磊/赵俊龙团队长期致力于肝脏相关疾病的治疗和分子机制研究。由于铈具有显著的抗氧化和抗炎活性，以及其亲肝性和良好的生物安全性，在肝脏疾病的治疗中显示出巨大的潜力。研究人员首先利用植酸(PA)分子的金属配位功能，设计并合成了铈-植酸(CePA)配合物。与PA相比，得到的CePA具有更大的稳定性和抗氧化活性，对肝脂质损伤提供更稳定有效的保护。研究人员随后通过分子对接、细胞实验和MASH动物模型验证了CePA高效、安全的mTOR抑制能力，表明其在MASH治疗中具有潜在的重要作用。文章发表在《 Life Metabolism》上，题为《植酸纳米药物抗mTOR抑制脂肪生成和免疫反应治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎》

研究将植酸与具有磷酸二酯酶活性的铈离子结合，合成了CePA配合物；进而深入探究CePA如何通过磷酸基团的占据作用干预mTOR的磷酸化，并通过mTOR/AKT调控轴改善炎症反应和脂质代谢紊乱。

结果显示，CePA显著缓解了高糖高脂(HFCFG)饮食小鼠的MASH进展和脂肪积累，显示出肝脏靶向mTOR抑制作用。这为治疗MASH和其他mtor相关疾病提供了有价值的研究方向。通过人原代肝细胞和小鼠正常肝细胞测定CePA对细胞代谢活性和脂肪酸氧化的功能变化。实验表明，CePA可通过阻断磷酸化和抑制mTOR信号通路抑制肝细胞脂质代谢。CePA可以改善肝脏巨噬细胞在MASH发生发展过程中的活化和浸润，CePA可以通过抑制mTOR的活化，有效抑制F4/80标记巨噬细胞的吞噬，改善巨噬细胞的极化。

体内实验建立HFCFG饲粮饲喂16周的MASH模型和HFCFG饲粮添加1% CePA的干预模型。通过测定小鼠血清中丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和胆固醇(CHO)的浓度，发现CePA能更有效地治疗代谢性肝病和代谢综合征。此外，通过形态学分析和脂质合成及脂质代谢基因检测，发现CePA通过调节肝组织脂滴积聚和脂质沉积及肝纤维化，对HFCFG诱导的MASH具有保护作用。同时，CePA可以显著抑制HFCFG诱导的巨噬细胞的募集和浸润，并通过降低巨噬细胞的M1极化改善MASH过程中的肝脏炎症反应，表明CePA对MASH具有治疗作用，CePA可能通过影响mTOR的磷酸化水平来发挥上述作用。

最后，为了进一步探索CePA通过影响mTOR的磷酸化来保护MASH的机制。研究人员对肝组织进行了RNA测序，深入筛选分析发现，CePA可以抑制mTORC1信号通路。为了更好地验证CePA可以通过抑制mTOR磷酸化水平诱导分子变化，他们进行了基于质谱的定量磷酸化蛋白质组学分析，综合确定了CePA处理后的磷酸化和去磷酸化位点。发现经CePA处理后，mTOR信号蛋白磷酸化水平下降。总体而言，本研究在体内和体外均证明了CePA可以在空间上阻断mTOR的磷酸化和激活，从而减轻体内和体外肝脏脂肪变性、脂质相关损伤和MASH纤维化。进一步有针对性地调控肝细胞的各种化学修饰，为更准确、灵活地治疗肝脏疾病提供了新的思路和重要依

DOI

10.1093 / lifemeta / loae026