Cell Reports新研究揭示蛋白质在癌症治疗中的双重作用

　　

加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心的研究人员发现了一种名为干扰素调节因子(IRF1)的蛋白质在癌症进展和治疗反应中的作用的新细节，提供了可能有助于提高癌症免疫治疗有效性的新见解。

这项发表在《细胞报告》上的研究揭示了IRF1是如何阻碍和帮助人体对肿瘤的免疫反应的，这取决于这种蛋白质存在于哪些细胞中。

“我们知道IRF1在调节抗病毒免疫中起着关键作用，”加州大学洛杉矶分校、该研究的资深作者Philip Scumpia, 博士说。“但是关于IRF1是促进还是抑制抗肿瘤免疫，有相互矛盾的报道。令我们惊讶的是，IRF1的作用取决于表达它的细胞，这可能解释了相互矛盾的报道。我们的发现增加了我们对IRF1及其在免疫治疗中的作用的理解的复杂性。”

免疫疗法在癌症治疗中仍然是一种强有力的方法。它的工作原理是利用人体的免疫系统来识别和攻击癌细胞。虽然免疫疗法在治疗某些类型的癌症方面取得了成功，并且可以使一些患者的病情长期缓解，但它仍然不是对所有人都有效。

Scumpia指出，了解像IRF1这样的蛋白质的机制可以帮助改进免疫治疗策略，使它们对更广泛的患者更有效。

为了剖析IRF1在肿瘤生长和免疫反应中的作用，研究小组研究了当肿瘤细胞和周围细胞中IRF1缺失时会发生什么。

“我们之前表明，暴露于电离辐射(一种众所周知的癌症治疗方法)的细胞通过IRF1诱导了免疫反应。我们想看看IRF1是否在生长中的肿瘤中调节类似的免疫反应，”斯库皮亚实验室的项目科学家、该研究的第一作者普拉哈特·珀贝博士说。

首先，该团队创建了各种肿瘤细胞的irf1缺陷克隆，并将这些转基因肿瘤的生长与正常肿瘤进行比较，使用组织学和流式细胞术评估免疫细胞浸润。然后，他们检查了免疫检查点阻断疗法(一种免疫疗法)对这些肿瘤的影响，并进行了单细胞RNA测序，以了解免疫细胞的激活状态。

他们发现，肿瘤细胞中IRF1的存在实际上可以通过促进T细胞衰竭和影响toll样受体和i型干扰素反应来削弱免疫反应。这是因为肿瘤细胞中的IRF1增加了几个免疫检查点的水平，包括IDO-1和PD-L1，这些蛋白质抑制T细胞活性，同时改变参与抗原呈递的蛋白质的表达。

然而，IRF1对于免疫细胞的发育、募集以及细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的功能至关重要，而细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞是直接攻击肿瘤的关键免疫细胞。

“这些发现表明，减少肿瘤细胞中的IRF1，或激活免疫细胞中的IRF1，可以通过增强人体天然的抗肿瘤免疫来提高癌症治疗效果，我们现在更清楚地了解了IRF1在哪里可以影响免疫治疗，以及我们如何调整它来帮助对抗癌症。”

虽然需要更多的研究来了解肿瘤细胞或免疫细胞中的IRF1在肿瘤生长后是否有益，但这项研究有助于澄清为什么IRF1在不同的癌症情况下被证明是一种障碍或一种帮助。

“以特定方式操纵IRF1的潜力可能会改变我们对待癌症免疫治疗的方式，”Scumpia说。“我们的目标是将这些发现转化为治疗方法，为癌症患者带来真正的希望和改善结果。”