微生物所合作揭示CD47-SIRPα靶向肿瘤免疫治疗新机制

　　

2024年7月10日，中国科学院微生物研究所朱明昭研究团队与清华大学傅阳心教授团队合作在Nature Communications杂志发表题为“Metabolic reprograming mediated by tumor cell-intrinsic type I IFN signaling is required for CD47-SIRPα blockade efficacy”的研究论文。该研究发现CD47-SIRPα检验点阻断剂通过I型干扰素信号调控肿瘤细胞代谢重编程促进抗肿瘤免疫应答的新机制，并基于此提出并验证了增强CD47-SIRPα检验点阻断剂肿瘤治疗效果的联合治疗新方案。

CD47-SIRPα是继PD-1/PD-L1及CTLA-4之后的新一代免疫疗法的热门靶点，但近年来全球范围内多款CD47靶向在研药物相继在临床试验中由于治疗效果不佳而折戟。深入解析CD47靶向阻断剂在肿瘤免疫治疗中的作用机制，是开展精准治疗或联合治疗、提高治疗效果的根本出路。

在本研究中，研究团队利用多种小鼠肿瘤模型发现，肿瘤细胞对IFN-I的反应性，而不是对IFN-II的反应性，决定了CD47阻断剂的肿瘤治疗效果。进一步的机制解析表明，一方面，IFN-I信号可以重编程肿瘤细胞的代谢过程，促进ATP的生成；另一方面，IFN-I信号还增加了肿瘤细胞的分泌性自噬，帮助ATP的细胞外释放。进一步研究发现，细胞外ATP激活了树突状细胞，促进了肿瘤特异性T细胞应答的产生。通过基因敲除的方式抑制肿瘤细胞的氧化磷酸化或自噬，或用抑制剂阻断肿瘤微环境中的细胞外ATP，几乎完全抑制了CD47靶向治疗的效果。基于上述发现，采用CD39或CD73的抑制剂，抑制肿瘤微环境中胞外ATP的降解和腺苷的生成，可以显著提高CD47阻断剂的治疗效果。上述研究结果为CD47靶向肿瘤免疫治疗药物的研发、临床试验的设计和临床效果的预测评估提供了理论指导和新的思路。

中国科学院微生物研究所王文君副研究员和中国科学院生物物理所博士研究生周航为本文的共同第一作者；中国科学院微生物研究所朱明昭研究员、王文君副研究员和清华大学傅阳心教授为该论文共同通讯作者。该研究得到了中国科技大学附属第一医院陶金辉教授和中国科学院生物物理研究所卫涛涛研究员的大力帮助，得到了中科院、科技部和国家自然科学基金委等项目的资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50136-z

图1 CD47靶向肿瘤免疫治疗的新机制