Cancer Cell新研究：三种免疫细胞的空间排列是攻击肿瘤的关键

MSK和贝勒医学院的研究人员发现，为了使免疫细胞有效地杀死癌细胞，三种细胞的三位一体是必要的——树突状细胞、细胞毒性“杀手”T细胞和辅助T细胞。这一发现可能会改变医生实施免疫疗法的方式。

　　

今天的癌症免疫疗法虽然有时它们效果很好——完全消除或大大减少特定患者的癌症，但有时它们根本不起作用。这是个谜。

科学家们提出了几个假设来解释这种差异。也许是肿瘤中存在的突变数量，更多的突变导致更好的反应。或者可能是肿瘤周围的组织环境，有些环境支持有效的免疫反应，有些环境抑制有效的免疫反应。但到目前为止，这些解释都没有被证明是确定的或适用于所有情况。

纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)和德克萨斯州休斯顿贝勒医学院的研究人员现在认为他们有了更好的解释。

“事实证明，为了使免疫细胞有效地杀死肿瘤细胞，它们需要采取特定的空间配置，”肿瘤免疫学家、MSK斯隆凯特林研究所免疫学项目成员Andrea Schietinger博士说。“他们需要形成一个组合。”

三位一体-意思是三个细胞。但不是随便三个细胞都可以。她解释说，你需要的是三种不同的免疫细胞在同一时间、同一地点协同工作:一个树突状细胞、一个细胞毒性(“杀手”)T细胞和一个辅助T细胞。

从免疫学角度来说，这些细胞并不罕见或不寻常。它们是任何免疫学教科书中描述的标准角色。但到目前为止，没有人知道这些细胞需要在肿瘤中一起存在，才能产生有效的免疫反应来对抗癌细胞。

这一发现于2024年7月8日发表在《癌细胞》杂志上，具有直接的治疗意义，并可能改变医生实施免疫疗法的方式。

寻找精英战斗部队失败的线索

Schietinger实验室的博士后Gabriel Espinosa-Carrasco博士是这篇新论文的第一作者。引起Schietinger博士和Espinosa-Carrasco博士对这一研究领域的好奇心的是来自过继性T细胞疗法的人类临床试验的大量数据，坦率地说，这些数据令人沮丧。在这些疗法中，研究人员从患者身上提取细胞毒性T细胞样本，识别出识别癌症的细胞，然后在实验室中将这些细胞扩增到数十亿个副本，然后将它们送回患者体内。(另一种方法是，科学家可以在实验室里改造T细胞，使其识别特定的目标，然后将其扩增并注入。)

这种方法听起来合乎逻辑;它应该起作用，但它经常不起作用。

“我们怎么可能在实验室里产生最完美的细胞毒性T细胞，给病人数十亿个这样的细胞，但它们仍然不能消除癌症?”Schietinger博士问道。“似乎有一些非常基本的东西，我们忽略了细胞毒性T细胞需要什么才能有效杀死。”

她说，回想起来，答案似乎显而易见。

给T细胞杀人许可证

科学家们很早就知道细胞毒性T细胞不会自己运作。它们需要辅助T细胞的帮助来武装和激活。“这是教科书上的知识，”Schietinger博士指出。

她解释说，这就是为什么激活细胞毒性T细胞并为过继性T细胞治疗做准备的每一种现有方案都添加了辅助T细胞产生的重要化学物质。这种想法认为，当细胞毒性T细胞被注入体内时，应该已经准备好对抗癌症了。

但是，如果细胞毒性T细胞不仅需要辅助T细胞的帮助来武装和激活，而且还需要辅助T细胞来执行它们的杀伤任务呢?细胞毒性T细胞——就像詹姆斯·邦德一样——需要一张杀人许可证吗?Schietinger博士想知道。

为了找到答案，她和她的团队设计了一种小鼠癌症模型，她可以用一种类似于目前用于人类的过继性T细胞疗法来治疗这种模型。她设置了两种截然不同的情境。在一个案例中，她只给患有癌症的老鼠注射细胞毒性T细胞。在另一种情况下，她给老鼠注射细胞毒性T细胞和辅助T细胞。结果是清晰而引人注目的:只有接受了两种T细胞的老鼠的肿瘤消退了。

Schietinger博士说:“这意味着，仅仅启动和运行细胞毒性机制并不足以真正杀死细胞。”“你需要允许它们杀死目标细胞。”

当他们在显微镜下观察小鼠的肿瘤组织时，这种许可是如何发生的变得更加清晰。那时他们发现，在对治疗有反应的老鼠身上，它们的细胞形成了独特的免疫细胞三联体。这些牢房实际上是依偎在一起的。Schietinger博士说，某种程度上，这种空间安排让细胞毒性T细胞最终得到了信息:是时候采取行动了。

这是一个有趣而令人兴奋的发现。但它是否适用于他们使用的特定小鼠模型?

从小鼠到人类

为了回答这个问题，Schietinger博士和她的团队联系了贝勒医学院的同事，外科医生Hyun-Sung Lee(医学博士)和Bryan M. Burt(医学博士)。该小组有一组胸膜间皮瘤(一种肺癌)患者的未发表数据，这些患者接受了一种称为免疫检查点封锁的免疫治疗。在这一组中，一些患者对治疗反应良好，肿瘤缩小了，而另一些则没有。

当贝勒大学的外科医生重新检查他们作为试验的一部分收集的组织样本时，他们发现那些对治疗有反应的患者的肿瘤中有独特的三联征。那些没有回应的人没有这些。

这是非常令人信服的证据，证明免疫三位一体确实很重要，而不仅仅是巧合。这三种类型的免疫细胞以这样一种方式相互作用，使它们成为对抗癌细胞的更强大的力量。

免疫细胞三联体的临床意义

这一切意味着什么?首先，Schietinger博士说，这些三联体有可能被用作识别哪些个体可能对免疫治疗有反应的生物标志物。到目前为止，医生们还没有很好的生物标志物来进行区分。

其次，研究结果表明医生应该重新考虑如何使用过继T细胞疗法。与其提供主要的杀伤T细胞，也许还应该包括辅助T细胞;如果混合了辅助T细胞，也许更少的杀伤T细胞就足够了。

最后，研究结果对癌症疫苗的设计也有启示意义，在这种疫苗中，癌症相关蛋白的片段被设计用来增强患者的杀伤T细胞。

Schietinger博士的团队正在努力推进所有这些方向的研究。例如，她团队中的一位生物工程师正在设计一种工具，将一个杀伤T细胞与一个辅助T细胞连接起来，以促进它们与树突状细胞(一种负责将癌症蛋白片段呈现给T细胞的细胞类型)形成三联体。

他们还在试验癌症疫苗的新配方，并与该领域的其他领导者合作，将这项工作带入临床试验。

“我们发现的主要含义是，细胞的绝对数量并不重要，重要的是它们的空间结构，”Schietinger博士说。“这三种细胞类型需要一起出现在战场上，而建立能够做到这一点的疗法是我们的下一个大目标。”