mIDH1肿瘤治疗新途径：抑制mIDH1突变可恢复去甲基化 诱导cGAS感应 激活抗肿瘤免疫

突变型异柠檬酸脱氢酶(mIDH1)通过产生肿瘤代谢物2-羟戊二酸来促进癌症，使DNA和组蛋白去甲基化酶失活。哈佛和麻省总院的研究人员揭示抑制mIDH1导致DNA低甲基化和cGAS的转录激活并刺激有效的抗肿瘤T细胞反应这背后的分子机制。

　　

研究背景

代谢酶异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)突变通过生成(R)-2-羟戊二酸(R-2HG)促进肿瘤发生。“肿瘤代谢物”R-2HG不被任何主要代谢途径使用，而是在细胞中积累到高水平，从而破坏许多酶、表观遗传和代谢调节元件，导致广泛的生物失调。突变型IDH1 (mIDH1)实体瘤的一个显著特征是免疫逃避，其特征是排除细胞毒性CD8⁺T细胞。mIDH1的药理学抑制剂可降低R-2HG水平，并在患者和动物模型中证明对mIDH1癌症有效，与CD8⁺T细胞募集和抗肿瘤免疫刺激相关。了解R-2HG如何影响免疫功能对于改善mIDH1靶向治疗以及为异常代谢如何改变肿瘤-免疫相互作用提供更广泛的见解非常重要。

研究目的：

先前的研究表明，mIDH1肿瘤细胞逃避免疫的一个因素是它们对T细胞来源的抗肿瘤细胞因子干扰素-γ (IFN-γ)不敏感。这种抗性的发生是由于R- 2HG介导的TET2失活，TET2是一个DNA去甲基化酶，是IFN-γ诱导基因表观遗传激活所需的。因此，在mIDH1抑制剂治疗后，R-2HG的降低使这些肿瘤细胞对免疫攻击变得敏感。研究探讨了mIDH1改变免疫监视的机制，以及抑制这一途径如何促进T细胞募集。

研究过程和结果

* mIDH1抑制触发抗病毒反应和I型干扰素信号

* 抑制mIDH1诱导内源性逆转录病毒转录物

* erv编码的逆转录激活dsDNA-cGAS-STING信号通路 可驱动mIDH1抑制剂的功效

* cGAS在mIDH1肿瘤中是表观遗传沉默的

* mIDH1在人肝内胆管癌（ICC）和胶质瘤中均引起cGAS沉默

* 抑制mIDH1 诱导人肝内胆管癌和胶质瘤细胞中的病毒模拟反应

* 在人肝内胆管癌和胶质瘤细胞中，抑制mIDH1通过逆转录/dsDNA传感途径诱导I型IFN信号传导

在肝癌小鼠模型中对mIDH1抑制的急性反应的研究显示，抑制mIDH1引发肿瘤细胞中DNA快速去甲基化，随之引发肿瘤细胞增殖的逐渐减少和促进CD8+T细胞的浸润。转录分析显示肿瘤细胞内免疫刺激型干扰素(IFNβ)和病毒应答基因的早期上调。这种反应的触发因素正是被称为“病毒模拟”的表观遗传诱导。病毒模拟是一种细胞报警机制，由转座因子(Transposable elements，TE)——即分散在哺乳动物基因组中的古代病毒感染的遗迹——沉默的退化病毒转录本的再激活引起，激活逆转录产生的dsDNA被细胞质核酸传感器cGAS检测到后激活dsDNA-cGAS-STING信号通路，引发抗病毒免疫。

具体来说，mIDH1突变肿瘤本身表现出先天免疫信号程序的显著缺陷——编码细胞质dsDNA传感器cGAS的基因明显高甲基化和沉默。抑制mIDH1恢复DNA去甲基化，解除cGAS启动子以及转座因子的抑制。TE衍生的逆转录酶产生的dsDNA会激活cGAS-STING-IRF3信号通路，在小鼠模型中触发“病毒模拟”引起抗病毒免疫反应，刺激免疫监视。该程序被IFN-γ增强，导致抗肿瘤免疫的前馈增强。

研究结论

这项研究揭示了先天免疫感知受损是mIDH1癌症的中心标志，可归因于cGAS位点的超甲基化和沉默。通过DNA去甲基化机制的再激活介导的mIDH1抑制存在双重治疗机制——导致病毒模拟信号的诱导以及IFNγ反应恢复的增强作用。研究结果建立了内源性逆转录酶和FDA批准的肿瘤药物活性之间的联系，为进一步研究免疫逃避的mIDH1相关表观遗传控制奠定基础。研究表明，利用进一步增强病毒模拟反应的方法，可以开发针对mIDH1癌症的靶向联合疗法。

讨论

研究证明了mIDH1的ICCs和胶质瘤是由先天免疫缺陷区分的，mIDH1引起CGAS位点的高甲基化和沉默。mIDH1抑制促进了TET2依赖的DNA去甲基化和CGAS和STING的转录激活，以及编码逆转录酶的TE转录本的上调。由此产生的dsDNA被CGAS -STING途径感知，引发I型IFN信号，导致CD8+ T细胞募集。研究指出了mIDH1抑制的双重治疗机制，依赖于诱导病毒模拟信号，以及恢复IFNγ反应的增强作用。研究强调了肿瘤细胞自主表观遗传缺陷在驱动免疫逃避以支持这些mIDH1肿瘤进展中的作用。

R-2HG除了在肿瘤细胞中积累至~30 mM的浓度外，还可以分泌并被肿瘤微环境的细胞如T细胞和巨噬细胞所吸收。R-2HG摄取在体外损害免疫细胞功能。当肿瘤细胞特异性失活cGAS-或TE-编码的逆转录酶时，mIDH1抑制剂的作用完全丧失。在小鼠ICC和胶质瘤模型中，erv是逆转录酶活性的来源，而在人类中，逆转录酶可以由HERVK等LTR元件编码或LINE-1编码。未来的研究将需要在突变型IDH1抑制的背景下确定这种活性的来源。

基因组分析表明，该程序可以更广泛地定义mIDH1实体瘤，而不仅仅是ICC和胶质瘤。T细胞浸润较低的mIDH1黑色素瘤和前列腺癌都表现出类似的CGAS选择性沉默。相比之下，AML造血肿瘤中没有这种关联，其中mIDH抑制的作用机制似乎主要涉及促进白血病干细胞分化。由于mIDH1也调节正常和肿瘤肝细胞和神经胶质细胞的细胞分化，未来的研究需要探索实体肿瘤中分化状态和免疫逃避之间的潜在关系。

Ivosidenib是美国食品和药物管理局批准用于mIDH1 ICC的药物，mIDH1/mIDH2抑制剂在mIDH1 LGG中显示出显著的前景。在这两种情况下的临床样本中，有效的mIDH1抑制与I型IFN反应的上调以及更大的LGG数据集中的病毒反应特征相关。临床前研究表明，这种抗肿瘤免疫的诱导促进了与免疫治疗的协同作用，mIDH1抑制使小鼠ICC对抗CTLA4抗体共治疗敏感。基于在小鼠肿瘤中观察到的突出反应，AG120 +双重CTLA4/PD-1阻断正在mIDH1 ICC患者的1期试验中进行测试。数据表明，在IDH1单独抑制或联合免疫治疗的情况下，评估ERV-cGAS-IFN通路变化作为反应性生物标志物和可能的治疗耐药因素的价值。去甲基化药物(如AZT)和SETDB1组蛋白甲基转移酶的抑制都已被证明可以在表观遗传学上上调TE表达，从而增强靶向mIDH1的治疗方案。