我院徐燕意课题组合作研究揭示肠道菌群及其代谢产物短链脂肪酸在大气PM2.5暴露导致的小鼠糖代谢异常中的关键作用

　　

近日，复旦大学公共卫生学院徐燕意课题组联合马里兰大学医学院应哲康课题组在环境健康领域权威期刊Journal of Hazardous materials（IF=12.2，中科院一区Top）发表了题为“Gut Microbiota Mediates Ambient PM_2.5 Exposure-induced Abnormal Glucose Metabolism via Short-chain Fatty Acids”的研究论文（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304389424016753）。研究揭示了肠道菌群及其代谢产物短链脂肪酸（Short-chain Fatty Acids, SCFAs）在大气PM_2.5（Fine particulate matters, PM_2.5）暴露导致的小鼠糖代谢异常中的关键介导作用（图1）。

图1. 肠道菌群及其代谢产物介导大气PM_2.5暴露导致的糖代谢异常的作用机制图

研究背景及研究方法

PM_2.5是全球健康的重要环境风险因素之一，与糖尿病风险增加密切相关。研究表明，肠道菌群可能在糖尿病的发病中起着关键作用，然而PM_2.5暴露与肠道菌群失调和葡萄糖稳态受损之间的生物学机制尚不清楚。

本研究采用肠道菌群清除和菌群移植（Faecal microbiota transplantation, FMT）实验，以确定肠道菌群在PM_2.5暴露诱导的葡萄糖代谢异常中的关键作用；详细分析了FMT供体（即PM_2.5暴露及对照小鼠）和受体小鼠肠道菌群的组成以及血清SCFAs水平，以明确关键的肠道菌群代谢产物；最后进行了乙酸盐的干预实验，以阐明PM_2.5暴露引起的异常葡萄糖代谢的有效干预靶点。

主要研究结果

1. 肠道菌群耗竭可缓解由PM₅暴露引起的葡萄糖耐量异常和胰岛素抵抗

PM_2.5暴露损害了小鼠葡萄糖耐量并诱导了胰岛素抵抗，通过抗生素耗竭肠道菌群后，PM_2.5暴露引起的糖代谢异常得到有效缓解（图2）。

图2. 抗生素处理改善了PM_2.5暴露引起的糖代谢异常

2. 将PM₅暴露小鼠的肠道菌群移植给受体小鼠可重塑糖代谢异常表型

使用上述PM_2.5暴露小鼠的新鲜粪便样本进行FMT实验，在受体小鼠中重塑了PM_2.5暴露引起的葡萄糖代谢异常。此外，我们还开展了另一个FMT实验中，将粪便样品预先进行高压蒸汽灭菌处理，然后再进行FMT实验，结果显示两组受体小鼠之间的各指标均无显著差异，进一步验证了PM_2.5暴露引起的异常葡萄糖代谢是由肠道菌群而不是粪便中的其他因素介导的。

图3. PM_2.5暴露小鼠的FMT在受体小鼠中成功重塑了糖代谢异常的表型

3. FMT可在受体小鼠中引起肠道菌群和血清SCFAs水平的改变

在受体小鼠进行FMT后的第5周，与R-FA组相比，R-CAP组总细菌负荷显著升高，菌群差异分析显示两组之间存在多个差异细菌类群（图4）。供体和受体小鼠的血清SCFAs水平的检测结果显示，在PM_2.5暴露的供体小鼠和FMT受体小鼠中均出现血清乙酸水平显著下调。

图4. FMT可在受体小鼠中引起肠道菌群的改变

4. 乙酸盐补充可改善PM₅暴露引发的糖代谢异常

根据前述研究结果的提示，该研究随后使用乙酸钠对PM_2.5暴露的小鼠进行了干预实验。结果显示乙酸钠干预显著改善了PM_2.5暴露引起的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗（图5）。

图5. 乙酸盐干预改善了PM_2.5暴露引起的糖代谢异常

研究意义

该研究揭示了肠道菌群及其代谢产物特别是乙酸这类短链脂肪酸在调节PM_2.5诱导的葡萄糖不耐受和脂肪组织胰岛素抵抗中的核心作用。为通过靶向肠道菌群及其代谢产物来预防、缓解大气PM_2.5污染相关的不良健康影响提供了科学依据。

复旦大学公共卫生学院2020级硕士生邵文溥为论文的第一作者，复旦大学公共卫生学院徐燕意副教授和马里兰大学医学院应哲康教授为本文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金项目（82003414）、中国国家重点研发计划（2019YFC1804503）以及美国国立卫生研究院（R01ES024516和R01ES032290）的资助。