Science子刊：新基因编辑技术为数百万人带来了希望

　　

由Mass Eye and Ear研究人员领导的一个研究小组首次证明，通过一种新颖的体内基因组编辑方法，在一种由microRNA突变引起的遗传性耳聋的成年小鼠模型中成功恢复了听力。研究人员指出，小鼠和人类的microrna具有相同的序列，因此，他们希望他们的新研究为转化研究奠定基础，将其应用于由这些类型的突变引起的耳聋患者。

该研究由Mass Eye and Ear的Eaton-Peabody实验室(Mass General Brigham医疗保健系统的成员)的副科学家Zheng-Yi Chen博士领导，于7月10日发表在《Science Translational Medicine》上。

Chen说:“我们的研究结果为通过编辑多种形式的遗传性听力损失来开发治疗方法提供了一条有希望的途径。通过进一步的研究，我们使用基因组编辑的干预可能会阻止或逆转包括成年人在内的受影响个体的听力损失进展。”

大约每500个新生儿中就有一个患有遗传性听力损失，目前还没有任何批准的治疗耳聋的方法。

在这项新研究中，研究人员瞄准了microRNA-96 (MiR-96)基因中的一个特定突变，该突变导致小鼠进行性听力丧失，并在调节哺乳动物毛细胞(负责听力的感觉细胞)的基因表达中起着至关重要的作用。在人类中，这种突变已被确定为一种称为DFNA50的显性遗传性进行性听力损失的原因。研究人员创建了一个携带突变的小鼠模型，该突变反映了患有DFNA50的人类的进行性听力损失;到四周大的时候，这些模型在高频下表现出完全的听力丧失。

该团队采用CRISPR/Cas9基因组编辑方法靶向并破坏这种突变，通过注射携带编辑机制的腺相关病毒(AAV)将其传递到内耳。他们比较了两个时间点的注射，在早期发育和成年阶段，并证明了两种情况下听觉功能的长期保护，早期干预证明是最理想的。

该研究还研究了AAV介导的基因组编辑方法的安全性，发现它具有良好的安全性，包括很少的脱靶效应，也没有检测到AAV载体在基因组中的长期整合。这表明潜在风险最小，并支持未来在人体临床应用的可行性。

Chen和他的团队已经设计了一个结构，包含所有已知的microRNA突变，用于人类，并与麻省总医院布里格姆基因和细胞治疗研究所合作，计划在更多的临床前模型中进行IND研究，希望将这种治疗方法推向首次人体临床试验。像这样的研究显示了基因疗法治疗听力损失等疾病的前景。麻省总医院布里格姆基因和细胞治疗研究所正在帮助将研究人员的科学发现转化为首次人体临床试验，并最终为患者提供改变生活的治疗方法。

Chen及其同事的这项最新研究标志着听力障碍基因治疗领域向前迈出了重要一步，为未来旨在恢复遗传性听力障碍患者听觉功能的临床试验带来了希望。Chen和他的合作者还进行了临床试验，研究另一种由OTOF基因突变引起的耳聋DFNB9的不同基因治疗方法。在中国进行的临床试验显示，对儿童进行单耳和双耳治疗取得了积极的结果。Chen希望在OTOF试验中开发的技术，如微创AAV进入人内耳，将加速编辑疗法进入临床的发展。

Chen说:“有超过150种形式的遗传性耳聋，我们的研究为以前除了人工耳蜗之外没有任何选择的患者提供了进一步的希望。这些发现表明，需要在这些概念验证论文的基础上进行更严格的研究，以实现我们开发针对每种突变的不同治疗方法的目标。”