靶向CD22的CAR-T治疗复发性大B细胞淋巴瘤显示出有希望的结果

斯坦福大学一项靶向CD22的CAR-T细胞疗法临床试验中，对经化疗无效的大B细胞淋巴瘤患者显示有希望的结果，使大约一半患者肿瘤缩小或消失。

　　

斯坦福大学医学院的一项靶向CD22的新CAR-T细胞疗法一期临床试验取得令人惊喜的效果，显著改善了复发性大B细胞淋巴瘤患者的预后：这项试验的38名参与患者中37人是从最初的CAR-T治疗中复发的患者—— 一般来说如果CAR-T疗法失败，或者癌症再次复发，预后是可怕的：复发后的中位生存时间约为6个月。而参加这项试验的38名患者中一半以上癌症完全缓解，在治疗后至少活了两年。

这项研究的首席研究员Matthew Frank博士说，“平均而言，参加这项试验的患者已经接受了四种先前的治疗。这些病人没有可能的治疗选择，他们很害怕。其中一半会在五到六个月内死亡。但在这项试验中，我们看到了非常高的持久完全缓解率，这意味着他们的癌症变得无法检测到。”

“突破疗法”

最初的CAR-T疗法于2017年获得美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)的批准，包括从患者体内移除免疫细胞，并插入一个基因，帮助这些细胞攻击淋巴瘤细胞表面一种名为CD19的蛋白质。新疗法的目标是一种叫做CD22的分子。2022年9月，FDA将靶向CD22的CAR-T疗法指定为大B细胞淋巴瘤的突破性疗法，此举旨在加速特别有希望的药物的开发和审查，这些药物可能比现有的严重疾病治疗方法提供实质性的改进。

这项研究完全是在斯坦福大学医学院设计和实施的。医学教授、骨髓移植和细胞治疗主任David Miklos博士说:“这项试验是将动物临床前研究的想法一直应用到学术医疗中心的病人身上的一个例子。”“值得注意的是，FDA在审查了我们的初步数据后联系我们，敦促我们申请突破性治疗指定，而不是等待我们接近他们。这将极大地帮助我们进入更大规模的临床试验。”

Miklos是这项研究的资深作者，该研究将于7月9日发表在《柳叶刀》杂志上。CAR-T细胞疗法首次被FDA批准用于治疗复发或治疗抵抗性弥漫性大B细胞淋巴瘤以及25岁以下急性淋巴细胞白血病的儿童和年轻人。目前有6种CAR-T细胞疗法被批准用于几种类型的淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病。这些疗法中有四种靶向CD19——它存在于健康和癌变的B细胞表面，另外两种靶向细胞表面的另一种蛋白质，称为B细胞成熟剂BCMA。

CD22是在成熟B细胞表面发现的另一种蛋白质，研究人员一直在关注它，将其作为CAR-T细胞疗法的另一个可能靶标。这是因为，尽管靶向CD19的CAR-T细胞疗法通常是成功的，但许多患者很快就会复发，因为癌细胞知道如何减少其表面的CD19数量，或者它们的工程免疫细胞因长期攻击而耗尽。一些试验已经对工程CAR-T细胞进行了实验，这些细胞可以识别CD19和CD22 ，探索双重攻击是否可以在癌细胞学会如何逃避治疗之前消灭它们。

这些努力成败参半。虽然更多的急性淋巴细胞白血病患者对双靶向CAR-T疗法有反应，但淋巴瘤患者的结果则更为缓和。在斯坦福大学医学院进行的一项试验中，这种疗法有一定疗效，但并不比单独靶向CD19更有效。Frank、Miklos和他们的同事想知道如果只靶向CD22会发生什么。

新目标

研究人员从38名患有大B细胞淋巴瘤的患者身上采集T细胞，这些患者的癌症在之前的治疗(包括化疗)后复发。除一名患者外，所有患者在靶向CD19的CAR-T治疗后也出现进展，剩下一名患者的癌细胞表面不表达CD19。

这些T细胞是在斯坦福大学医学院细胞和基因医学实验室与癌症细胞治疗中心合作培养并进行基因工程以靶向CD22的。然后将它们注射回原患者体内。在这38名患者中，68%的人的癌症缩小了，53%的人达到了完全缓解，这意味着他们的癌症不再被检测到。

作者说:“这不仅是一个高反应率，而且许多缓解在中位30个月的随访中相当持久。”“如果这在更大规模的试验中成立，它将超过我们对这些患者的其他治疗选择。”此外，大多数患者经历了最小的，可控的副作用。“我们在斯坦福大学医学院进行了临床前研究，将研究结果转化为我们的细胞制造和癌细胞治疗中心，并在这里照顾病人。”“这个管道使我们能够以迭代的方式利用我们的研究和临床发现。如果有些东西不起作用，我们可以重新调整我们的方法，迅速转向新的方法来帮助我们的病人。”