《Science》模仿病毒感染的方法阻断了肿瘤生长

许多癌症，包括某些脑瘤和肝癌，以及髓性白血病，都是由异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)的突变驱动的。阻断突变的IDH1 (mIDH1)的药物最近进入市场，可以有效地减缓肿瘤的生长，但阻止肿瘤生长的确切机制尚不清楚。

　　

据《Science》杂志报道，麻省总医院、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的研究人员对这些药物有了惊人的发现。他们发现，mIDH1抑制剂欺骗肿瘤细胞，使其认为自己感染了病毒，从而导致免疫系统产生抗病毒反应。这种机制被称为“病毒模仿”，它依赖于古代病毒感染的遗迹，这些遗迹分散在整个基因组中，但通常不表达。使用mIDH1阻滞剂治疗可以清除这些残余，引发针对肿瘤细胞的免疫反应。

这些发现源于几年前在研究的共同资深作者Nabeel Bardeesy的实验室中首次进行的观察，Nabeel Bardeesy是Broad癌症项目的副成员，也是MGH的癌症遗传学家。

Bardeesy说:“我们认为在了解mIDH1抑制剂的生物学效应方面的差距是该领域的一个主要挑战，限制了我们最有效地使用这些药物的能力。”

在建立了第一个IDH1突变肝癌小鼠模型后，Bardeesy和他的同事们意识到只有免疫系统正常的小鼠才对mIDH1抑制剂有反应。为了了解原因，Bardeesy实验室与共同资深作者Robert Manguso以及共同第一作者Meng-Ju Wu, Hiroshi Kondo和Ashwin Kammula合作。

Manguso是MGH的首席研究员，也是肿瘤免疫学发现引擎(TIDE)小组的联合主任，也是Broad癌症项目的副成员，他说:“这些发现揭示了一个完全出乎意料和迷人的机制，解释了这种药物的功效。”

IDH1通常会促进一种叫做去甲基化酶的酶的活动，这种酶会从DNA中去除一种叫做甲基化标记的化学标记，从而使基因转录成RNA。然而，在其突变形式中，IDH1产生一种称为2-羟戊二酸(2HG)的代谢物，直接干扰去甲基化酶，导致肿瘤细胞主动抑制多种基因的表达。

通过阻止2HG的产生，mIDH1抑制剂恢复去甲基化酶的活性，导致许多基因的重新表达，包括那些编码古老病毒酶的基因，这些基因会提醒免疫系统调动抗病毒反应。

这种免疫反应依赖于一种叫做cGAS的基因的表达，这种基因产生一种检测逆转录病毒的蛋白质的一部分。在IDH1突变的细胞中，由于2HG的积累，该基因被沉默，但mIDH1抑制剂允许去甲基化酶促进cGAS的表达。cGAS检测逆转录病毒，并启动一系列细胞事件，最终产生干扰素和其他触发抗病毒免疫反应的细胞因子。这表明沉默cGAS通路是IDH1突变肿瘤用来逃避免疫检测的一种方法。

“病毒模仿触发了免疫反应，并利用免疫细胞增强了癌细胞的杀伤能力，”Wu说。“这种机制可以应用于其他具有类似代谢或表观遗传改变的癌症。”

这项研究的发现表明，利用病毒模仿的方法可能会导致使用mIDH1抑制剂进行更有效的癌症治疗。

Bardeesy说:“阐明这些机制改变了我们对mIDH1抑制剂与其他药物结合的看法，并提出了肿瘤产生耐药性的可能途径。”