《Nature》科学家编辑活鼠肠道细菌的基因

一种“碱基编辑器”成功地修改了超过90%的大肠杆菌的基因，而没有产生不必要的副作用。

　　

对小鼠体内的肠道细菌进行基因调整一直具有挑战性。

科学家们设计了一种基因编辑工具，可以修改活体小鼠肠道微生物群中的细菌数量。

该工具是一种“碱基编辑器”，可以修改小鼠肠道内90%以上大肠杆菌菌落的靶基因。“我们一直梦想着能够做到这一点，”巴黎生物技术公司Eligo Bioscience的联合创始人、合成生物学家Xavier Duportet说。研究结果发表在今天的《Nature》杂志上。

几个研究团队已经使用CRISPR-Cas编辑系统来杀死小鼠肠道中的有害细菌。但是Duportet和他的同事们想要编辑肠道微生物群中的细菌而不杀死它们。

为了做到这一点，他们使用了碱基编辑器，在不破坏DNA双链的情况下，将一个核苷酸碱基与另一个碱基交换——例如，将A转化为G。到目前为止，碱基编辑器未能对目标细菌群体进行足够的有效修改。这是因为它们只在实验室培养的细菌中常见的靶向受体中传递载体。

创新交付系统

为了解决这些障碍，研究小组设计了一种运载工具，使用噬菌体的成分——一种感染细菌的病毒——来定位在肠道环境中表达的几个大肠杆菌受体。该载体携带一个碱基编辑器，针对特定的大肠杆菌基因。研究人员还改进了该系统，以防止它所传递的遗传物质一旦进入细菌内部就复制和传播。

研究小组将这种碱基编辑器植入小鼠体内，并用它将大肠杆菌基因中的A变为G，这种基因会产生β-内酰胺酶，这种酶会促使细菌对几种抗生素产生耐药性。在动物接受治疗约8小时后，大约93%的目标细菌被编辑。

研究人员随后调整了碱基编辑器，使其能够修改大肠杆菌基因，该基因产生一种蛋白质，这种蛋白质被认为在几种神经退行性疾病和自身免疫性疾病中起作用。在小鼠接受治疗三周后，编辑细菌的比例徘徊在70%左右。在实验室里，科学家们还可以使用该工具编辑大肠杆菌和肺炎克雷伯菌菌株，这两种菌株可以引起肺炎感染。这表明编辑系统可以适应不同的细菌菌株和物种。

这种碱基编辑系统代表了在开发可以直接修改肠道内细菌的工具方面的“关键飞跃”，Chase Beisel说，他是德国维尔茨堡亥姆霍兹RNA感染研究所的化学工程师。他补充说，这项研究“开启了编辑微生物来对抗疾病的可能性，同时防止了工程DNA的传播”。

Duportet和他的同事们的下一步是开发具有微生物组驱动疾病的小鼠模型，以测量特定的基因编辑是否对它们的健康有有益的影响。