Cancer Cell：多组学分析揭示胶质瘤的共同特征

　　

胶质母细胞瘤（GBM）及其他高级别的星形细胞瘤是最为常见且致命的脑部肿瘤，尽管经过了几十年的基因组分析，其5年生存率仍徘徊在5%以下。

近日，由圣路易斯华盛顿大学、太平洋西北国家实验室等机构领导的研究团队将蛋白质组学、代谢组学、脂质组学、翻译后修饰与基因组学和转录组学分析结合起来，对高级别胶质瘤进行了全面分析，以揭示驱动癌症的多尺度调控相互作用。

这篇题为“Multi-scale signaling and tumor evolution in high-grade gliomas”的论文于7月8日发表在《Cancer Cell》杂志上。

研究团队此次以两种胶质瘤为对象，研究了肿瘤进展和复发的分子特征。这两种胶质瘤分别为IDH野生型的胶质母细胞瘤和IDH突变型的4级星形细胞瘤。IDH基因编码异柠檬酸脱氢酶，参与细胞代谢。

他们采集了200例患者的样本，并提取了当前分子分析可获得的几乎所有信息，如DNA测序、甲基化状态、RNA表达、蛋白质组图谱和代谢状态。通过计算分析，他们探索了胶质瘤在不同生物学背景下的分子特征，比如是否存在特定突变或肿瘤进展情况。

这项研究的优势之一是其中53个样本是纵向的，这意味着研究人员可以将同一患者的原发肿瘤样本和复发后采集的样本进行配对。这种分析可帮助他们观察肿瘤在真实世界中的演化。

结果表明，肿瘤的演化使得恶性细胞下调了细胞周期和DNA修复机制相关基因的表达。对肿瘤微环境的分析也显示了复发肿瘤的差异，负责特化功能的细胞类型（比如组成血管的细胞）的贡献不同。研究还精确描述了与复发疾病相关的遗传和表观遗传事件。

除此之外，深入分析还有助于全面描述其他过程在肿瘤进展和复发中的作用，包括反式效应（基因作用于远端的分子）以及蛋白质翻译后修饰，比如糖基化（破坏正常的蛋白质相互作用）和磷酸化（让蛋白质激活或失活）。

有意思的是，许多复发肿瘤具有共同的分子特征。这些相似的特征为今后的研究提供了线索，其中一些有望成为预防胶质瘤患者疾病复发的临床靶点。

具体来说，研究人员在胶质瘤中发现了13个高度改变的驱动基因，并强调了PTPN11在IDH突变型4级星形细胞瘤中的核心作用。他们发现，60%以上的4级星形细胞瘤通过PTPN11突变或PTPN11磷酸化改变，形成了以PTPN11为中心的信号传导枢纽，表明PTPN11上不同的磷酸化位点具有不同的调控作用。

总的来说，这项研究鉴定出携带不同驱动基因突变的肿瘤的共同特征，凸显了促进肿瘤的信号传导事件的复杂性。研究人员认为，对共同调控网络的鉴定有望为治疗干预提供更多靶点，但还有待进一步的功能验证研究。