Nature：流行减肥药故事的下一章——减少不良副作用

莫奈尔化学感官中心的研究人员通过梳理新一代肥胖药物的治疗益处和副作用，在动物模型中发现了大脑中控制食物摄入而不会引起恶心的神经元群。

　　

成为头条新闻的流行减肥药故事的下一章可能集中在饭后感到满足与恶心的神经控制之间的生理关系上。莫奈尔化学感官中心(Monell Chemical Senses Center)的研究人员通过梳理这些药物的治疗益处和副作用，在动物模型中发现，大脑中有一群神经元可以控制食物摄入，而不会引起恶心。

发表在《自然》杂志上的这项研究描述了两种不同的神经回路，它们控制着同一种药物的不同效果。所研究的药物是目前最有效的减肥药，被称为长效胰高血糖素样肽-1受体(GLP1R)激动剂，它通过体内表达的受体启动神经化学反应。

以glp1为基础的最有效和最受欢迎的药物之一——semaglutide，以Ozempic和Wegovy销售——在临床试验中产生了令人印象深刻的减肥效果。根据世界卫生组织(World Health Organization)的数据，到2022年，全球每8个人中就有1个人患有肥胖症，这使得开发这类药物变得极其重要。

“肥胖药物治疗的一个障碍是副作用，如恶心和呕吐，”资深作者Amber L. Alhadeff博士说。“我们不清楚这些令人不快的副作用是否与减肥效果有关或必要。”

为了找到答案，研究团队调查了大脑回路，将进食后的饱腹感与因恶心而导致的食物回避联系起来。研究人员发现，后脑中的神经元介导了这些减肥药的两种作用，并且意外地发现，介导饱腹感和恶心的单个神经元是不同的。

活体小鼠后脑GLP1R神经元的双光子成像显示，大多数单个神经元会对营养刺激或厌恶刺激做出反应，但不会同时对营养刺激和厌恶刺激做出反应。更重要的是，研究表明，位于后脑后脑区的GLP1R神经元对厌恶刺激的反应更强，而另一个名为孤束核的区域的GLP1R神经元则倾向于营养刺激。

接下来，研究小组分别操纵了两组GLP1R神经元，以了解它们对行为的影响。他们发现，激活孤束核中的神经元会引发饱腹感，而不会产生厌恶行为;然而，激活后睡眠区域的神经元会引发强烈的厌恶反应。重要的是，即使在厌恶途径被抑制的情况下，减肥药也能减少食物摄入量。这些令人惊讶的发现强调了孤束核中的神经元群是未来减肥药的目标，以减少食物摄入而不使个体感到恶心。

Alhadeff说:“开发实验性减肥药，选择性地激活这一人群，可能会促进减肥，同时避免不良副作用。”事实上，作者说，在神经回路水平上分离治疗和副作用的概念理论上可以应用于任何有副作用的药物。