Molecular Therapy| 一个急性肾损伤治疗潜在新药靶点

　　

急性肾损伤(Acute kidney injury,AKI)是临床上常见的一种可由多种病因引起的急危重症，AKI患者肾功能在短时间内急剧下降，导致体内代谢产物大量蓄积、酸碱失衡和细胞外液失调节，病情进展迅速，病死率高[Nat Rev Nephrol. 2018 Oct;14(10):607; Nat Rev Dis Primers. 2021 Jul 15;7(1):52]。AKI还是引发慢性肾脏疾病(Chronic kidney disease, CKD)和终末期肾病的高风险因素。然而，当前的医疗技术，除透析等支持治疗，尚无有效治疗AKI的药物，医疗消耗巨大，给卫生保健系统和患者带来了沉重的经济负担。因此，发现新的AKI发生发展机制、新的防治靶点和药物迫在眉睫，非常必要。

目前已知炎症是AKI和CKD的主要致病机制。肾实质细胞和免疫细胞之间复杂的相互作用，触发的炎症改变，可导致不可逆的肾组织损伤和功能丧失。在各类免疫细胞群中，促炎巨噬细胞在AKI的炎症反应中起着至关重要的作用[Kidney Int. 2012 Oct;82(8):928; Nat Rev Nephrol. 2019 Mar;15(3):144-58; Adv Sci (Weinh). 2022 Apr;9(12):e2103675]，因此靶向促炎巨噬细胞的募集和浸润是一个AKI治疗的关键策略。

近期，北京大学基础医学院王应教授联合北京大学第一医院肾内科杨莉教授的研究团队在Molecular Therapy上在线发表题为“The novel potential therapeutic target PSMP/MSMP promotes acute kidney injury via CCR2”的最新研究成果，首次揭示上皮源性趋化活性细胞因子PSMP通过CCR2在AKI中发挥关键作用，为AKI治疗提供新的潜在靶点和PSMP抗体药物。

此研究中，研究者在临床队列中发现，AKI患者肾脏组织、尿液和血浆中PSMP表达显著升高，尿液中的PSMP与肾损伤分子KIM-1水平、肾组织PSMP水平呈显著正相关，提示尿液PSMP检测可用于监测肾脏PSMP表达，为靶向PSMP治疗提供潜在的标志物。

进一步小鼠体内研究显示，PSMP基因缺失或者PSMP中和抗体均可显著改善肾缺血再灌注、横纹肌溶解或顺铂所导致的小鼠AKI。由此揭示分泌到细胞外的PSMP在AKI中发挥了关键作用，PSMP 是一个AKI治疗的潜在靶点，其抗体有望成为治疗AKI的药物。

机制上，研究者通过单细胞RNA测序分析，揭示AKI肾组织中的Ly6Chi或F4/80lo浸润巨噬细胞高表达CCR2，是促炎巨噬细胞的主要群体；PSMP缺失可显著降低AKI小鼠肾组织中CCR2+Ly6Chi或F4/80lo浸润巨噬细胞，抑制M1极化；PSMP促进AKI依赖于CCR2，但可以不需要CCL2参与，揭示了一个促进AKI发生的新机制。

北京大学基础医学院免疫学系博士生宋占明和北京大学第一医院肾内科住院医师姚伟健为该论文的共同第一作者，北京大学基础医学院王应教授和北京大学第一医院肾内科杨莉教授为共同通讯作者。该研究受到国家重点研发计划、北京市自然科学基金面上项目、国家自然科学基金面上项目、国家卫生健康委员会医学免疫学重点实验室开放基金的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.05.028

PSMP靶点的发现和成药性优势：

人类功能基因组已成为医药界重要的创新源泉，对生物技术药物的研究与开发产生巨大推动作用[Hum Gene Ther. 2011 Jul;22(7):777; Expert Opin Drug Discov. 2012 Oct;7(10):955]。21世纪伊始，在国家863计划和科技重大专项的支持下，马大龙教授着手建立了的人类功能基因组研究平台，王平章博士通过免疫信息学对人类基因组中尚未发现的新细胞因子编码基因进行了预测分析。在此基础上，王应教授课题组通过建立细胞趋化筛选平台，从候选新细胞因子编码基因中筛选发现多个尚无功能报道的具有趋化活性的细胞因子，并长期致力于新趋化活性细胞因子的功能和机制研究，以及靶点创新药物研究。PSMP是王应教授课题组筛选发现的多个新趋化活性细胞因子之一。

综合目前PSMP的研究结果，PSMP作为潜在靶点分子，其特征表现为：

PSMP在正常器官组织低表达或检测不到表达，PSMP可受损伤相关模式分子HMGB1和IL-33诱导，在不同诱因的肝病（包括非酒精性脂肪性肝炎、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、原发性胆汁性胆管炎、自身免疫性肝炎、药物诱导肝病、酒精性肝病和布-加综合征）、肾病（急性肾损伤和慢性肾病）和炎性肠病等受损组织实质细胞显著高表达[J Hepatol. 2020 Mar;72(3):506; Mol Ther. 2024 Jul 3;32(7):2248; Sci Rep. 2017 Jul 11;7(1):5107; Front Immunol. 2021 Apr 9;12:661911]。与同类靶点比较，CCL2、CCR2在单核细胞迁出骨髓的生理过程中起关键作用，而PSMP缺失对单核细胞迁出骨髓无显著影响。预计靶向PSMP对人体生理状态影响小，有更好的长期用药耐受性。

急性肾损伤、慢性肾病、肝纤维化和炎性肠病均存在未被满足的巨大临床需求，覆盖亿级患者，市场潜力巨大。动物模型上，PSMP中和活性单抗具有显著的体内药效，循环PSMP在急性肾损伤、慢性肾病、肝纤维化和炎性肠病中发挥关键作用[J Hepatol. 2020 Mar;72(3):506; Mol Ther. 2024 Jul 3;32(7):2248; Sci Rep. 2017 Jul 11;7(1):5107]。不论是在急性肾损伤、慢性肾病，还是肝纤维化和炎性肠病疾病进程中，炎症都在其中发挥着重要作用，而巨噬细胞在炎症反应中扮演着重要角色。PSMP在受损组织实质细胞显著高表达，是一上皮源性趋化活性细胞因子，受体为CCR2。炎症反应关键细胞-浸润型巨噬细胞高表达CCR2，PSMP缺失可显著降低受损组织中的浸润巨噬细胞，因此PSMP为炎症细胞浸润到损伤组织这一炎症机制的上游靶点，诱导炎症是其共同的致病机制。阻断PSMP可下调CCL2和CCR2在内的多种促炎趋化因子、细胞因子和受体，而阻断CCL2和CCR2不能下调PSMP，靶向PSMP的体内药效比靶向CCL2更有优势。