消除“坏记忆”以对抗帕金森震颤

研究人员已经发现了一种潜在的新方法，可以通过靶向一种名为激活素a的蛋白质来预防帕金森病患者的运动障碍，这种蛋白质与帕金森治疗相关的运动记忆的发展有关。他们的发现表明，阻断激活素A可以消除大脑对左旋多巴的有害运动反应，延长其效用，并可能消除运动障碍症状。

　　

运动障碍指的是不自主的、不稳定的运动，如抽搐、坐立不安和抽搐，通常出现在帕金森病等疾病的患者身上，尤其是长期服用左旋多巴等药物后。这些运动不是疾病本身的结果，而是治疗的副作用，通常因长期药物治疗而加剧。运动障碍会严重影响一个人的生活质量，使日常活动和精确的运动变得困难。

一项新的研究表明，可以通过靶向激活素A蛋白来预防帕金森病患者的运动障碍，激活素A蛋白会影响大脑对左旋多巴治疗的运动记忆，有可能通过消除运动障碍来改善治疗效果。

虽然帕金森氏症的常见治疗方法可以解决短期症状，但从长远来看，它们也会给患者带来广泛的问题。具体来说，治疗可能会导致运动障碍，一种无法控制的运动和姿势。

在最近发表在《神经科学杂志》(The Journal of Neuroscience)上的一项研究中，伯明翰阿拉巴马大学(University of Alabama at Birmingham)的研究人员采用了一种不同的方法来研究运动障碍，并将其视为一种“糟糕的运动记忆”。他们发现，阻断一种名为激活素A的蛋白质可以阻止运动障碍症状，并有效消除大脑对某些帕金森治疗的“坏记忆”反应。

预防运动障碍的创新方法

“我们想看看是否有一种方法可以从一开始就预防运动障碍的发展，而不是寻找一种完全替代的治疗方法，”医学博士David Figge说，他是该研究的主要作者，也是UAB病理科的助理教授。“如果没有出现运动障碍，那么患者可能会坚持更长时间的帕金森治疗。”

帕金森氏症是一种神经退行性疾病，由制造多巴胺的神经元死亡引起。为了抵消这种损失，临床医生目前使用左旋多巴，一种多巴胺的前体药物。

探索大脑对帕金森治疗的反应

短期内，左旋多巴是有帮助的;但长期来看，它会导致一些患者出现左旋多巴诱导的运动障碍，导致不自主的、不稳定的运动，如抽搐、坐立不安、摇头或身体摇摆。即使患者在一段时间内停止服用左旋多巴，一旦这些患者重新开始治疗，运动障碍也会很快复发。

UAB神经病学助理教授Karen Jaunarajs博士说:“似乎大脑正在形成一种运动记忆，每次患者接受左旋多巴治疗时，这种记忆就会在随后的每次左旋多巴暴露中被回忆起来。”

由于运动记忆和行为记忆之间存在重叠，研究小组决定将运动障碍视为不良记忆。如果他们能找到一种方法，让大脑忘记之前的治疗历史，他们就有可能延长左旋多巴对帕金森病治疗的有效性。

运动记忆在帕金森病治疗中的作用机制

研究人员首先研究了纹状体(大脑中对运动控制很重要的区域)，以找出哪些细胞储存了“糟糕的运动记忆”。观察到的最显著的变化发生在D1-MSNs神经元上，它的作用方式与海马体中形成记忆的神经元相似。

“我们发现一些D1-MSNs表达的基因表明它们被左旋多巴激活，这些基因是与其他细胞建立新连接所必需的，”Figge说。“这与你学习新东西并回忆起那段记忆时发生的情况非常相似。”

科学家们发现，这些左旋多巴激活的D1-MSN神经元中的一个基因被翻译成一种叫做激活素A的蛋白质。通过阻断激活素a的功能，研究人员能够阻断小鼠模型中左旋多巴诱导的运动障碍的发展。

“从本质上讲，通过禁止蛋白质的功能，我们能够阻止小鼠模型中运动障碍症状的发展，有效地消除大脑对左旋多巴运动反应的记忆，”Jaunarajs说。

最终，研究人员希望这些发现能够帮助人们理解如何完全阻断这些不良的运动记忆，从而根除帕金森病患者的运动障碍相关症状。

参考文献:“Differential Activation States of Direct Pathway Striatal Output Neurons during l-DOPA-Induced Dyskinesia Development” by David A. Figge, Henrique de Amaral Oliveira, Jack Crim, Rita M. Cowell, David G. Standaert and Karen L. Eskow Jaunarajs, 25 June 2024, Journal of Neuroscience.