不再沉默：激活UBE3A的休眠的父本拷贝 有望成为Angelman综合征的治疗方法

北卡罗来纳大学医学院的研究人员发现了一种小分子，可以安全有效地治疗被称为天使综合征的神经发育疾病。

　　

Angelman综合征（天使综合征）是一种罕见的遗传性疾病，由母亲遗传的UBE3A基因突变引起，其特征是肌肉控制能力差、语言受限、癫痫和智力残疾。虽然目前还没有治愈这种疾病的方法，但美国北卡罗来纳大学医学院的一项新研究正在为开发新疗法奠定基础。

北卡罗来纳大学医学院细胞生物学和生理学的凯南杰出教授、北卡罗来纳大学神经科学中心副主任Ben Philpot,博士和他的实验室已经发现了一种小分子，这种小分子可以安全、无创地传递，并且能够在全脑范围内“开启”休眠的父亲遗传的UBE3A基因拷贝，这将导致细胞能恢复生成相应的蛋白质和功能，相当于一种针对Angelman综合症患者的基因治疗。

背景

与其他单基因疾病如囊性纤维化和镰状细胞性贫血不同，Angelman综合症具有独特的遗传特征——父亲遗传的UBE3A基因拷贝在神经元中处于休眠状态（就像在神经正常的个体中一样），当母体的UBE3A基因拷贝发生突变时，就会导致大脑中UBE3A蛋白的缺失——UBE3A有助于调节重要蛋白质的水平，一旦工作副本缺失会导致大脑发育严重中断。基于UBE3A的父本拷贝通常在整个大脑的神经元中被“关闭”，研究人员推测，开启UBE3A基因的父本拷贝可能有助于治疗这种疾病。

研究内容

Hanna Vihma博士是Philpot实验室的博士后研究员，也是这项研究的第一作者，她和同事们从辉瑞化学遗传文库中筛选了2800多个小分子，以确定是否有化学分子能在患有Angelman综合征的小鼠模型中有效地开启父系UBE3A。

研究人员用一种荧光蛋白对小鼠的神经细胞进行基因改造，当父本的UBE3A基因被激活时荧光蛋白会发光。在用2800多个小分子治疗神经元72小时后，研究人员将数千个治疗过的细胞与topotecan治疗过的细胞进行了比较，topotecan是一种已知可以开启父系UBE3A的小分子，但在动物模型中缺乏治疗价值。

(S)-PHA533533是一种以前被开发为抗肿瘤药物的化合物，能够激活父本的UBE3A基因而使神经元表达荧光，这种荧光与topotecan诱导的荧光相媲美，这意味着它的作用足够强大，足以成功开启父系UBE3A。研究人员利用从Angelman综合症患者身上提取的诱导多能干细胞证实了同样的结果，这表明这种化合物具有临床潜力。

此外，研究人员观察到(S)-PHA533533在发育中的大脑中具有出色的生物利用度，这意味着它可以轻松地到达目标并停留在周围。这是值得注意的，因为以前的基因治疗天使综合症的生物利用度更有限。

研究视角

Vihma说:“我们之前的研究表明，拓扑异构酶抑制剂topotecan在小鼠模型中的生物利用度非常差。”“我们能够证明(S)-PHA533533具有更好的吸收能力，并且相同的小分子可以在人类来源的神经细胞中翻译，这是一个巨大的发现。这意味着它或类似的化合物具有治疗儿童的真正潜力。”“我们发现的这种化合物在动物模型发育中的大脑中有很好的吸收效果，”“在开始临床试验之前，我们还有很多工作要做，但这种小分子为开发一种安全有效的治疗Angelman综合征的方法提供了一个很好的起点。”

尽管(S)-PHA533533显示出希望，但研究人员仍在努力确定细胞内导致药物预期效果的精确靶标。Philpot和他的同事们还需要进行进一步的研究，以改进这种药物的药物化学成分，以确保这种化合物——或者它的另一种版本——在未来的临床应用中是安全有效的。

作者表示:“这种化合物不一定是我们用于临床的最终化合物。”实验室正在努力识别具有改进药物特性和安全性的类似分子。“然而，这给了我们一种化合物，我们可以用它来创造一种更好的化合物以推向临床。”

北卡罗来纳大学医学院细胞生物学和生理学特聘教授、北卡罗来纳大学神经科学中心主任Mark Zylka表示，这些发表在《Nature Communications》上的研究结果标志着该领域的一个重要里程碑。目前还没有其他小分子化合物对Angelman显示出这么充满希望。