硫酸肝素蛋白聚糖被发现影响阿尔茨海默病的细胞病理

硫酸肝素修饰蛋白多糖(HSPGs)对阿尔茨海默病相关途径的影响

　　

在最近发表在《IScience》上的一项研究中，来自美国的一组研究人员使用小鼠星形胶质细胞和人类细胞，研究了肝素硫酸盐修饰的蛋白多糖(HSPGs)对阿尔茨海默病相关的线粒体功能、自噬和脂质体通路的影响。

他们还研究了HSPGs介导的信号调节是否会抵消果蝇早老素功能受损的影响。

背景

阿尔茨海默病的特点是三个主要的组织病理学特征-淀粉样斑块，神经原纤维缠结，脂肪小囊或胶质细胞内脂质堆积。

大多数开发阿尔茨海默病治疗的药物策略都集中在这些组织病理学异常上，特别是淀粉样斑块，有些在减缓认知丧失方面取得了成功。

然而，其他细胞缺陷在早发性家族性阿尔茨海默病和晚发性阿尔茨海默病中很常见，通过全基因组关联研究发现了风险相关变异。

研究已经确定了与阿尔茨海默病相关的膜运输、先天免疫和胆固醇代谢相关的基因修饰。

关于研究

在本研究中，研究人员使用小鼠星形胶质细胞和人类细胞培养来检测HSPGs对自噬、线粒体功能和脂质合成的影响。

他们还研究了调节HSPGs介导的信号是否会影响果蝇或果蝇的这些过程，从而抵消突变的PSEN1基因的缺陷。

PSEN1基因编码参与淀粉样前体蛋白加工的早老素蛋白，其突变与家族性或早发性阿尔茨海默病的发展有关。

载脂蛋白E基因的一种变体，被称为ApoE3克赖斯特彻奇，被发现可以防止与PSEN1突变有关的早发性阿尔茨海默病的认知能力下降。

这种变异蛋白在硫酸肝素结合区域有一个修饰的赖氨酸残基，这表明硫酸肝素参与了载脂蛋白E的功能，抵消了早老素蛋白受损对阿尔茨海默病的影响。

HSPGs大量存在于细胞外基质和细胞表面，是多种生长因子、蛋白质和生长因子受体的结合位点。它们在信号复合物组装和调节成纤维细胞生长因子和其他参与胞吐和内吞作用的蛋白质中也至关重要。

HSPGs还调节涉及线粒体功能和膜运输的各种信号通路。

先前的研究表明，降低HSPGs的活性水平可以改善果蝇的自噬通量，抑制帕金森病模型中的线粒体畸变和细胞死亡。

为了研究硫酸肝素合成是否在与阿尔茨海默病相关的分子和细胞事件中发挥作用，研究人员对人类细胞系和小鼠星形胶质细胞进行了核糖核酸(RNA)序列分析，这些细胞的EXT1基因参与硫酸肝素聚合，NDST1基因编码参与硫酸肝素延伸的n-去乙酰化酶n-硫转移酶。

他们还研究了与阿尔茨海默病影响的主要过程相关的基因，如脂质代谢、自噬和线粒体功能。

自噬是一种主要的膜运输过程，它可以清除受损的细胞器和蛋白质聚集体，并通过脂噬帮助脂质分解代谢。它也是阿尔茨海默病中最受损害的细胞过程之一。

线粒体功能对细胞膜运输和脂质代谢至关重要，因为它为细胞自噬的能量传递提供能量，并为脂质代谢提供分解代谢机制。

结果

研究发现，在果蝇、人类细胞系和小鼠星形胶质细胞中，HSPGs在调节自噬、线粒体功能和脂质代谢中的作用是保守的。

此外，降低硫酸肝素功能的功能缺失突变增加了自噬和线粒体功能，减少了细胞内脂滴的形成。这些结果表明，降低HSPG功能可以减轻与阿尔茨海默病有关的过程。

此外，破坏任何参与硫酸肝素生物合成的酶或硫酸肝素修饰核心蛋白编码基因的功能，都会导致果蝇自噬通量增加。

另一方面，果蝇体内编码果蝇早老素蛋白的Psn基因突变降低了自噬通量。

果蝇Psn基因的功能丧失也会导致大脑细胞损失和凋亡，这些表型也会通过降低硫酸肝素生物合成酶的表达来抵消。

Psn敲低引起的线粒体功能、自噬体衍生结构和脂质体形成的异常也观察到了类似的结果，这些异常可以通过降低硫酸肝素活性来修复。

结论

研究人员对人类细胞系、小鼠星形胶质细胞和果蝇进行了基因敲除研究。他们发现，降低HSPGs的活性可以改善早发性阿尔茨海默病的一些关键过程。

当参与硫酸肝素生物合成的酶编码基因被敲除时，较低水平的自噬和线粒体活性以及细胞内脂滴的增加就会被抵消。

这些结果为HSPGs在家族性阿尔茨海默病发病机制中的作用提供了证据。