终身记忆的“分子钥匙”

研究人员已经确定了一种涉及分子KIBRA的生物学机制，它解释了记忆的长期稳定性，为记忆相关疾病的潜在治疗提供了线索。

　　

开创性的研究揭示了一种对记忆形成和稳定至关重要的“分子胶”。

新的研究发现，KIBRA分子是一种关键的“胶水”，通过维持突触强度来稳定长期记忆，这为在细胞不断变化的情况下保持记忆持久性提供了洞见。

无论是第一次去动物园，还是第一次学骑自行车，我们童年的记忆会一直保留到成年。但如何解释这些记忆是如何持续一生的呢?

一组国际研究人员在《Science Advances》杂志上发表了一项新研究，揭示了长期记忆的生物学解释。它的中心是发现一种分子KIBRA的作用，它可以作为其他分子的“胶水”，从而巩固记忆的形成。

纽约大学神经科学教授、该研究的主要研究人员之一André Fenton解释说:“以前研究分子如何储存长期记忆的努力集中在单个分子的个体行为上。我们的研究显示了它们是如何协同工作以确保永久记忆存储的。”

纽约州立大学下州健康科学大学教授、该研究的主要研究者之一Todd Sacktor补充说:“对我们如何保持记忆的更深入的了解，将有助于指导人们在未来阐明和解决与记忆有关的疾病。”

突触稳定性的挑战

人们早就知道，神经元在记忆中以强突触和弱突触的模式存储信息，这决定了神经网络的连通性和功能。然而，突触中的分子是不稳定的，它们在神经元中不断地移动，并且在数小时到数天内被消耗和替换，因此提出了一个问题:那么，记忆是如何在数年到数十年内保持稳定的呢?

记忆是通过两种蛋白质的相互作用来储存的:一种是结构蛋白KIBRA，它作为一个持久的突触标签，另一种是突触强化酶Mzeta。破坏记忆持久相互作用的药物会抹去预先建立的长期和远程记忆。

在一项用实验鼠进行的研究中，科学家们把重点放在了KIBRA(即肾和脑表达蛋白)的作用上，这种蛋白质的人类基因变异与记忆力的好坏都有关系。他们专注于KIBRA与其他对记忆形成至关重要的分子的相互作用——在这种情况下，是蛋白激酶Mzeta (PKMzeta)。这种酶是已知的增强正常哺乳动物突触的最关键分子，但几天后就会降解。

他们的实验表明，KIBRA是长期记忆中的“缺失环节”，作为“持久的突触标签”或胶水，它粘在强突触和PKMzeta上，同时也避开弱突触。

记忆保持机制

“在记忆形成过程中，参与形成的突触被激活，KIBRA被选择性地定位在这些突触中，”Sacktor解释说，他是纽约州立大学下州分校的生理学、药理学、麻醉学和神经学教授。然后，PKMzeta附着在KIBRA突触标签上，并保持这些突触的强度。这使得突触能够附着在新生成的KIBRA上，吸引更多新生成的PKMzeta。”

更具体地说，实验表明，破坏KIBRA-PKMzeta键可以消除旧的记忆。先前的研究表明，大脑中随机增加的PKMzeta会增强弱记忆或褪色记忆，这是很神秘的，因为它应该在随机的位置起相反的作用，但是KIBRA持续的突触标记解释了为什么额外的PKMzeta只在KIBRA标记的位置起作用，从而增强记忆。

“持久的突触标记机制首次解释了这些与记忆的神经和精神障碍临床相关的结果，”Fenton说，他也是纽约大学朗格尼医学中心神经科学研究所的教员。

该论文的作者指出，这项研究证实了Francis Crick在1984年提出的一个概念。Sacktor指出，尽管细胞和分子不断发生变化，但他提出的解释大脑在记忆储存中的作用的假说是一种忒修斯之船机制——借用了源于希腊神话的一个哲学论点，即新木板取代旧木板以维持忒修斯之船多年。

Sacktor说:“我们发现的持久突触标记机制类似于新木板取代旧木板以维持忒修斯之船的几代人，即使维持记忆的蛋白质被替换，也能让记忆持续多年。Crick凭直觉发现了忒修斯船机制，甚至预测了蛋白激酶的作用。但我们花了40年时间才发现这两种成分是KIBRA和PKMzeta，并研究出它们相互作用的机制。”

参考文献:“KIBRA anchoring the action of PKM? maintains the persistence of memory” by Panayiotis Tsokas, Changchi Hsieh, Rafael E. Flores-Obando, Matteo Bernabo, Andrew Tcherepanov, A. Iván Hernández, Christian Thomas, Peter J. Bergold, James E. Cottrell, Joachim Kremerskothen, Harel Z. Shouval, Karim Nader, André A. Fenton and Todd C. Sacktor, 26 June 2024, Science Advances.