逆转胰腺癌化疗耐药

斯坦福大学的研究人员已经证明，胰腺癌细胞周围基质的状况会影响这些细胞对化疗的反应。

　　

胰腺癌是一种特别具有侵袭性和难以治疗的癌症，部分原因是它通常对化疗有抗药性。现在，斯坦福大学的研究人员发现，这种抵抗力与癌细胞周围组织的物理硬度和组织的化学组成有关。他们的研究发表在7月4日的《自然材料》杂志上，表明这种耐药性是可以逆转的，并揭示了胰腺癌新疗法的潜在靶点。

斯坦福大学材料科学与工程教授、该论文的资深作者Sarah Heilshorn说:“我们发现，较硬的组织会导致胰腺癌细胞对化疗产生抗药性，而较软的组织会使癌细胞对化疗更有反应。”“这些结果为未来的药物开发提供了一个令人兴奋的新方向，以帮助克服化疗耐药性，这是胰腺癌的主要临床挑战。”

矩阵的幂

研究人员将他们的研究重点放在了胰腺导管腺癌上，这是一种始于胰腺导管内壁细胞的癌症，占胰腺癌病例的90%。在这些癌症中，细胞之间的物质网络，即细胞外基质，变得明显更硬。科学家们从理论上推断，这种坚硬的物质起到了物理屏障的作用，阻止化疗药物到达癌细胞，但基于这种想法的治疗方法在人类身上并不有效。

Heilshorn与该论文的第一作者博士生Bauer LeSavage合作，开发了一种新的系统来研究细胞外基质的这些变化，并更好地了解它们对胰腺癌细胞的影响。他们设计了三维材料，模拟了胰腺肿瘤和健康胰腺组织的生化和机械特性，并用它们来培养来自胰腺癌患者的细胞，这些细胞是他们从斯坦福大学医学院莫林·莱尔斯·D 'Ambrogio教授卡尔文·郭那里获得的。

“我们创造了一个设计矩阵，这将使我们能够测试这些癌细胞可能对周围基质中的化学信号和机械特性做出反应的想法，”Heilshorn说。

利用他们的新系统，研究人员选择性地激活癌细胞中的某些类型的受体，并调整其设计基质的化学和物理特性。他们发现胰腺癌需要两样东西来抵抗化疗:物理上坚硬的细胞外基质和大量的透明质酸——一种帮助硬化细胞外基质并通过一种叫做CD44的受体与细胞相互作用的聚合物。

最初，充满透明质酸的坚硬基质中的胰腺癌细胞对化疗有反应。但在这种情况下过了一段时间后，癌细胞开始对化疗产生抗药性——它们在细胞膜上制造蛋白质，这些蛋白质可以在化疗药物生效之前迅速排出。研究人员发现，他们可以通过将细胞转移到更柔软的基质(即使它仍然富含透明质酸)或阻断CD44受体(即使基质仍然坚硬)来逆转这种发展。

“我们可以将细胞恢复到对化疗敏感的状态，”Heilshorn说。“这表明，如果我们能够破坏通过CD44受体发生的僵硬信号，我们就可以通过正常的化疗治疗患者的胰腺癌。”

治疗步骤

胰腺癌细胞通过CD44受体与周围的硬基质相互作用的发现令人惊讶，Heilshorn说。其他癌症可能受到细胞外基质的机械特性的影响，但这些相互作用通常是通过一种叫做整合素的不同类型的受体起作用的。

“我们发现胰腺癌细胞在我们的材料中根本没有真正使用整合素受体，”Heilshorn说。“这很重要，因为如果你想设计一种药物来让病人的细胞对化疗重新敏感，你需要知道要干扰哪一条生物途径。”

Heilshorn和她的同事们正在继续研究CD44受体及其在癌细胞中被激活后的一系列事件。他们对导致化学耐药的生物学机制了解得越多，药物开发人员就越容易找到破坏这一过程的方法。

研究人员还在努力改进他们的细胞培养模型，增加新类型的细胞，以更好地模拟肿瘤周围的环境，并对其进行调整，以研究硬度以外的其他机械特性。除了开辟治疗胰腺癌化疗耐药的新途径外，研究人员希望这项工作能够突出细胞外基质在癌症进展中的潜在作用，以及使用现实模型寻找治疗方法的重要性。

“当我们设计化疗方案时，我们应该在与患者相关的基质中测试我们的培养物，”Heilshorn说。“因为这很重要——细胞对药物的反应取决于它们周围的基质。”