Neuron揭示了侧隔膜在药物成瘾中的关键作用

由深圳先进技术研究院朱英杰博士领导的团队在《神经元》杂志上发表了一项研究，详细介绍了外侧隔膜(LS)神经元在寻求奖励和甲基苯丙胺(冰毒)成瘾中的作用。他们发现，位于腹侧颞叶的lsesr1神经元通过促进多巴胺的释放来驱动寻求奖励的行为。冰毒独特地增加了左脑中的多巴胺，这与自然奖励不同。沉默lsesr1神经元可以在不影响自然奖励的情况下阻止冰毒奖励，这表明靶向这些神经元和HCN1通道可以帮助治疗毒瘾。

　　

1954年，心理学家Olds和Milner通过大鼠颅内自我刺激实验（ICSS）发现了大脑的奖赏系统，被视为现代神经科学的重要里程碑之一。该实验在大鼠的脑中植入电极，当大鼠通过按压杠杆获得特定脑区的电刺激时，它们会不懈地按压杠杆，甚至忽略进食和饮水等基本生理需求，展示了这些脑区与强烈的愉悦感密切相关。其中外侧隔核脑区（Lateral septum,LS）是产生奖赏效应最强烈的脑区之一。由于传统ICSS电刺激技术的限制，该脑区产生奖赏效应的精准细胞来源一直不清楚。

7月2日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院朱英杰团队在Neuron期刊上发表了题为“Cellular and circuit architecture of the lateral septum for reward processing”的研究论文。论文详细描述了外侧隔核脑区（LS）的单细胞转录图谱及其主要神经元类型的空间分布，并发现集中在腹侧亚区的雌激素1型受体阳性神经元（LSEsr1）通过激活腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元促进奖赏效应且在甲基苯丙胺成瘾中发挥重要作用。

朱英杰团队通过单细胞转录组测序和新型空间组学技术（MiP-seq），揭示了LS脑区的转录图谱，鉴定了其主要神经细胞类型及空间分布。研究团队通过光遗传技术选择性地激活LS不同类型神经元，发现LSEsr1神经元通过去抑制（disinhibition）的方式激活VTA的多巴胺神经元，促进了多巴胺在伏隔核（NAc）的释放，是产生奖赏效应的关键细胞类型。

VTA-NAc通路是经典奖赏系统的核心，以往研究表明，自然奖赏（如美食和社交）和毒品（甲基苯丙胺等）都可以增加NAc脑区的多巴胺水平。有意思的是，研究团队发现LS也接收VTA多巴胺神经元投射，并且LS的多巴胺释放只有在毒品（甲基苯丙胺、阿片等）刺激后才会增加，提示LS的多巴胺释放更能代表毒品奖赏的特征。与之对应的是，失活LSEsr1神经元可以消除甲基苯丙胺的奖赏效应，而不影响美食和社交奖赏，从而为特异地干预毒品成瘾提供了新的环路和细胞靶点。

进一步研究发现，长期暴露于甲基苯丙胺后LSEsr1神经元的兴奋性增加，其原因是HCN1离子通道的表达发生上调。特异性敲除LSEsr1神经元的HCN1通道，小鼠仍能体验到甲基苯丙胺的奖赏效应，但其对甲基苯丙胺的行为敏化则被消除。这一结果提示HCN1通道在甲基苯丙胺成瘾的发生发展中具有重要作用。考虑到调控LSEsr1神经元不影响自然奖赏，靶向该群神经元和HCN1通道的治疗策略有可能是解决毒品成瘾的重要方向之一。

深圳先进院朱英杰课题组的博士后陈高伟、云南大学博士生赖诗诗为论文的共同第一作者，朱英杰研究员为该论文的通讯作者。研究工作得到毕国强研究员、徐富强研究员、曹罡教授、徐放副研究员等人的技术支持。论文得到了Erwin Neher教授、陈晓科教授和王昆华教授等人的宝贵建议和帮助，在科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目等经费的资助下完成。