《Cell》一个基因可致肥胖和产后抑郁两种疾病

　　

肥胖和产后抑郁症是全球性的重大健康问题。根据世界卫生组织的数据，自1990年以来，成年人肥胖人数增加了一倍多，青少年肥胖人数增加了四倍。产后抑郁症发生在10%至15%的母亲中，并与严重的孕产妇健康问题有关。在全球范围内，在感染和出血造成的孕产妇死亡率下降之际，产后抑郁症仍然是妇女自杀死亡的一个主要原因。贝勒医学院、剑桥大学和合作机构的研究人员发现，人类基因TRPC5的改变会导致肥胖和产后抑郁。

总之，他们对细胞、动物模型和人类的研究表明，TRPC5作用于下丘脑的不同神经元群，下丘脑是一个调节多种先天行为的大脑区域，包括喂养、焦虑、社交和孕产妇护理。该研究结果发表在《Cell》杂志上，将TRPC5确定为肥胖和产后抑郁症的诊断标志物，以及治疗这些疾病的潜在治疗策略。

共同通讯作者剑桥大学代谢与医学教授Sadaf Farooqi博士说:“我们对TRPC5在肥胖和产后抑郁症中的作用的调查始于发现两个没有关系的男孩的X染色体缺失了一个包含该基因的小片段，这些男孩有强烈的觅食行为，严重肥胖和其他行为改变。他们的母亲患有肥胖症、焦虑症和产后抑郁症。我们发现他们是携带者——他们的两条X染色体中有一条缺少TRPC5基因。”

大脑连接

贝勒医学院美国农业部/美国农业部儿童营养研究中心基础科学副主任、儿科营养学教授Yong Xu博士说:“之前的研究表明，破坏大脑中的Trpc5基因会导致小鼠食物摄入增加、能量消耗减少，从而导致肥胖。”

在目前的研究中，Xu实验室和Farooqi实验室合作研究了TRPC5在肥胖和产后抑郁中的作用。通过结合每个实验室的专业知识——Xu实验室的基础和遗传动物研究以及Farooqi实验室的人类遗传学和临床研究——该团队能够证明TRPC5是肥胖、产后抑郁和其他人类行为的重要调节因子。

为了研究在TRPC5基因缺陷人群中观察到的特征背后的机制，研究人员建立了一个携带这种人类基因缺陷变体的小鼠模型。携带这种基因突变的雄性鼠在高脂肪饮食中体重增加，表现出焦虑、兴奋增强和社交能力下降。携带这种突变的雌性小鼠在分娩后表现出类似抑郁的行为，并破坏了母鼠与后代的互动。有趣的是，携带这种突变的雌性小鼠没有表现出类似抑郁的行为。

Xu说:“这些研究表明，在携带TRPC5基因缺陷的人类身上看到的特征和行为也存在于我们的小鼠模型中，并确立了TRPC5调节哺乳动物物种的一系列先天行为。”

研究人员深入研究了调节该基因作用的机制，发现该基因的作用似乎涉及至少两种不同类型的脑细胞，Pomc神经元和催产素神经元，两者都位于下丘脑。

下丘脑弓状核中的Pomc神经元通过减少食物摄入来帮助调节体重，约90%的这些细胞表达Trpc5。研究小组发现，Trpc5基因的破坏会损害Pomc神经元降低小鼠食欲的能力。

研究小组还发现，在小鼠下丘脑室旁核(PVH)的催产素神经元中，Trpc5的表达水平很高。众所周知，大脑中这组特殊的神经元调节身体的能量平衡，对压力、情绪和社会行为的反应，包括母婴关系。

Xu说:“从小鼠的PVH催产素神经元中去除Trpc5基因会导致两性严重的暴饮暴食和肥胖，以及产后抑郁行为，并减少雌性的母性照顾。另一方面，在携带缺陷基因的小鼠的神经元中过度表达功能基因可以改善这些情况。总之，结果表明，这些遗传编码的先天母性行为是由催产素神经元上的Trpc5介导的。”

“我们的发现不仅提供了对肥胖和产后抑郁的遗传基础和神经机制的更好理解，而且通过推进这两种不同的人类疾病的诊断实践，具有直接的临床意义，”Farooqi说。“我们的工作支持TRPC5筛查，为这些疾病提供临床诊断。”

此外，TRPC5在这些疾病中发挥关键作用的发现表明，针对这种蛋白质的策略可能会带来新的治疗方法。作者提出，TRPC5缺乏症的暴饮暴食和肥胖是由Pomc神经元的激活受损介导的，这种疾病可能可以用MC4R激动剂药物治疗遗传性肥胖综合征。催产素受体激动剂或恢复下丘脑特定区域TRPC5表达的基因治疗是产后抑郁症患者的潜在治疗策略。