令人惊讶，白细胞类型被认为是肥胖炎症的重要诱因

　　

在最近发表在《Nature Communications》上的一项研究中，研究人员探索了中性粒细胞参与肥胖的内脏脂肪组织(VAT)炎症。

肥胖会增加一些健康问题的风险，包括胰岛素抵抗、2型糖尿病、阿尔茨海默病、心血管疾病、中风、睡眠呼吸暂停、伤口愈合缓慢、癌症等。慢性AT炎症在肥胖相关合并症中有重要作用。

肥胖促进促炎辅助性T型1 (Th1)细胞、细胞毒性T细胞和m1样巨噬细胞，同时减少调节性T细胞，导致慢性低度炎症。中性粒细胞是一种重要的免疫调节剂，与慢性炎症和代谢紊乱有关。

关于研究

在本研究中，研究人员研究了VAT中性粒细胞在肥胖相关的全身代谢紊乱和胰岛素抵抗中的作用。

该研究包括来自俄亥俄州哥伦布市俄亥俄州立大学微创手术中心的96名瘦弱或肥胖患者。研究人员收集了参与者的血液和粪便样本。他们采用酶联免疫吸附试验(ELISA)来评估血浆生物标志物水平。他们从肥胖和非肥胖个体的VAT或粪便样本中扩增了细菌16S核糖体核糖核酸(rRNA)基因。

研究人员探索了人类肥胖中VAT中性粒细胞的转录谱及其与肠道细菌易位的潜在联系。为了建立肠道微生物群变化与VAT嗜中性粒细胞之间的因果关系，他们将瘦弱和肥胖个体的人类粪便注入微生物群耗尽的C57BL/6小鼠。他们收集附睾VAT (eVAT)、脾脏、肝脏和肺样本进行流式细胞术、基因表达分析和16S测序。

一组瘦削、代谢健康的患者每天从快餐店额外摄入1320千卡热量，其中总脂肪含量超过50%，饱和脂肪含量超过10%。研究人员使用流式细胞术量化了中性粒细胞丰度在基质血管部分(SVF)中表达分化45 (CD45+)细胞簇中的百分比。

为了研究细菌易位驱动中性粒细胞向内脏脂肪组织募集的可能性，研究人员通过使用广谱抗菌剂和抗真菌剂剥夺小鼠微生物群，并通过肥胖或非肥胖人类受试者或对照盐水的粪便重新定殖，在小鼠身上开发了人类微生物群。他们给小鼠喂食高脂肪食物(HFD)或常规食物5天，之后他们采集了包括VAT在内的几个组织进行免疫学分析。

研究人员调查了VAT分离的中性粒细胞表达是否可以在身体其他部位检测到。他们开发了一种自定义签名技术，用于在其他转录组数据集中检测VAT分离的中性粒细胞(VIN)型中性粒细胞。他们使用它来访问可公开访问的肿瘤活检RNAseq数据[来自基因型组织表达项目(GTEx)和癌症基因组图谱(TCGA)数据集]，以检查vin型中性粒细胞。

结果

肥胖个体表现出更高的循环瘦素、胰岛素和甘油三酯，降低的脂联素和更高的胰岛素抵抗。他们年龄较大，中性粒细胞丰度较高，血浆带蛋白和脂多糖结合蛋白增加。肥胖个体的肠道微生物群中链球菌科和瘤胃球菌科更为普遍。研究小组注意到，从肥胖个体粪便微生物组灌胃的HFD小鼠中获得的瘦VAT中有Marvinobryantia富集，VAT中有假单胞菌富集。肥胖的人内脏脂肪组织中嗜中性粒细胞增加，显示出变形菌的富集。

HFD导致细菌易位进入肝脏，导致肥胖人和小鼠的VAT中性粒细胞积累和促炎T细胞改变。只有喂食高脂肪食物和肥胖个体粪便的小鼠表现出更高的VAT中性粒细胞计数。VAT分离的中性粒细胞特征与肥胖相关癌症的总生存率相关，与胰岛素、瘦素、甘油三酯升高、脂联素降低和高龄相关。

转录组分析显示，VAT中性粒细胞比外周血(PB)中性粒细胞具有更多的炎症和激活相关基因。VAT中性粒细胞比例与脂肪细胞白细胞介素-1β (IL-1β)、IL-8、核苷酸结合结构域、富含亮氨酸的家族、含pyrin结构域-3 (NLRP3)和瘦素(LEP)基因表达相关。肥胖VAT的女性比瘦弱个体有更多的中性粒细胞。

人类VAT中性粒细胞显示出与炎症、趋化性、细胞外基质产生、活性氧、生长因子和凋亡相关的独特基因表达。这些上调的基因表明部分中性粒细胞激活，而增加的与杀菌活性相关的基因表明细菌接触。

与PB中性粒细胞不同，vin型的特征是由IL-1β、IL-8、纤溶酶原激活剂、尿激酶受体(PLAUR)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、前列腺素内过氧化物合成酶2 (PTGS2)、蛋白磷酸酶-1调节亚基15A (PPP1R15A)、髓样细胞上表达的触发受体1 (TREM1)和超氧化物歧化酶(SOD)等促炎介质区分出来的。

结论

研究结果表明，中性粒细胞在肥胖个体的VAT持续低度炎症中起着至关重要的作用，并与胰岛素抵抗和癌症存活有关。研究结果表明，VAT中性粒细胞和细菌可能是治疗炎症性肥胖后果(如胰岛素抵抗和结肠癌)的治疗靶点。