深圳北京大学香港科技大学医学中心詹启敏/崔永萍团队新发表在National Science Review杂志上的论文揭示了食管癌中免疫与肿瘤互作驱动的空间定向进化

　　

目前，食管癌的发病率与死亡率在全球范围内均排在前列，超过一半以上的患者发生在我国，其中约90%的病理类型为食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）。通过以往的研究发现，食管鳞癌在基因组变异和肿瘤微环境等方面均具有广泛的肿瘤异质性，而造成食管鳞癌异质性的原因尚不清楚。因此，充分了解肿瘤异质性的特征以及其形成机制将有助于指导食管鳞癌药物开发以及临床精准治疗。

深圳北京大学香港科技大学医学中心/深圳湾实验室肿瘤研究所的詹启敏院士、崔永萍研究员课题组联合中国科学院深圳先进技术研究院的胡政研究员基于多组学技术系统刻画了食管鳞癌的空间异质性图谱，提出了肿瘤空间进化的新模式，并解析了环境（饮酒）-微环境-肿瘤进化之间的交互作用，同时还筛选得到一个新的食管癌关键基因PREX2，为阐明食管鳞癌的发病机制以及肿瘤进化模式提供了新的见解。

该研究对来自中国太行山区103名食管鳞癌患者的507个空间多位点样本进行了多组学测序，包括全外显子组、转录组以及甲基化芯片测序。首先，研究者构建了食管鳞癌的空间采样和多组学数据集，在病人层面去探索和发现关键性的驱动基因。其中，大部分癌基因的突变频率在病人层面相对于样本层面较高。这部分研究还重点强调了食管鳞癌的甲基化变化，包括受高甲基化驱动的基因KMT2D和PREX2，其中PREX2是新发现的高甲基化驱动基因，针对这PREX2基因也进行了功能性实验验证，揭示了其作为潜在靶点的可行性。然后，研究者通过构建肿瘤进化树以及动态演化分析，发现相比较于其它位置，肿瘤上部的组织与肿瘤中心不论从基因组层面还是转录组层面均具有更高的相似性，提示早期产生于肿瘤中心的亚克隆更可能向食管上部进行扩张。因此，文章基于这部分结果提出了肿瘤空间定向进化模式（spatially directed evolution）。为验证该进化模式，研究者分析了食管鳞癌的免疫微环境以及不同亚克隆的免疫编辑能力，作者发现这些数据依然支持该进化模式。为了进一步阐述该进化模式产生的原因，作者分析了患者的生活习惯与克隆进化的关系，发现饮酒的食管鳞癌患者更容易呈现空间定向进化模式，揭示了饮酒驱动的肿瘤克隆进化和微环境互作机制。最后，为了研究治疗靶点的异质性，文章收集了oncoKB数据库中涉及的突变和扩增驱动潜在靶点。共鉴定了19个靶向基因，涉及152个可作用的变异位点，其中49.3%的变异是异质性的，扩增基因包括常见的EGFR以及ERBB2等。其中，103名患者中有14名（13.5%）携带BRCA1/2种系或体细胞变异，BRCAness患者表现出较好的生存情况，同时研究者在多个数据集中验证了这一结论。从以往的临床以及研究来看，部分BRCAness的肿瘤患者可以受益于基于铂类化疗药物的治疗。因此，这部分结果表明，高BRCAness 的食管鳞癌患者可能可以应用于特定的治疗策略。总之，该研究通过肿瘤空间多位点多组学数据整合分析，综合展现了ESCC的多层次异质性及其形成的原因。提出了一种新的空间定向进化模式，表明了在设计更有效的ESCC靶向疗法时需要关注肿瘤空间异质性和克隆进化。

该研究于2024年4月23日以“Immune-tumor interaction dictates spatially directed evolution of esophageal squamous cell carcinoma”为题发表在National Science Review期刊上。深圳北京大学香港科技大学医学中心/深圳湾实验室肿瘤研究所的詹启敏院士、崔永萍研究员，中国科学院深圳先进技术研究院的胡政教授和中国医学科学院肿瘤医院的刘芝华教授为论文的共同通讯作者。深圳北京大学香港科技大学医学中心/深圳湾实验室肿瘤研究所/山西医科大学的周勇博士，中国科学院深圳先进技术研究院的莫珊兰博士，香港中文大学外科学系的崔鹤洋助理教授，山西省肿瘤医院的孙瑞芳、庄晓飞医生以及深圳北京大学香港科技大学医学中心/深圳湾实验室肿瘤研究所张维敏副研究员为论文的共同第一作者。

图1 食管癌多组学异质性图谱与空间肿瘤定向进化

（深圳北京大学香港科技大学医学中心）