细胞通信的秘密:新突破具有广泛的医学意义

相邻的细胞通过一种叫做连接蛋白的蛋白质通道自由交换小分子和离子。这种重要的细胞间通讯功能障碍与多种疾病有关，包括心脏和周围神经系统的疾病。因此，连接蛋白是重要的药物靶点。

　　

研究人员对药物如何与连接蛋白分子相互作用的理解取得了进展。连接蛋白创建通道，使相邻细胞之间能够直接通信。这些通道的功能障碍在神经和心脏疾病中起作用。这种对药物结合和连接蛋白作用的增强知识有助于开发这些疾病的治疗方法。

今天，我们使用许多电子手段进行交流，但有时在邻居的信箱里放一张纸条或在门阶上放一个蛋糕是最有效的。细胞也有直接向邻居发送信息的方法。

相邻的细胞可以通过称为间隙连接的相对较大的通道直接通信，这种通道允许细胞之间或与外界环境自由交换小分子和离子。通过这种方式，它们可以协调它们组成的组织或器官的活动并维持体内平衡。

这种通道是由称为连接蛋白的蛋白质形成的。位于细胞膜上的六个连接蛋白形成一个半通道;此半通道与相邻单元中的半通道连接以创建双向通道。

当连接蛋白通道不能正常工作时，它们会导致细胞间通讯的变化，这与许多不同的疾病有关。这些疾病包括心律失常、中枢神经系统疾病(如癫痫)、神经退行性疾病和癌症。

因此，研究人员正在寻找针对连接蛋白的药物。然而，对连接蛋白的结构以及药物如何结合连接蛋白通道来阻断或激活它们的理解是有限的。事实上，在人类已知存在的21种连接蛋白中，目前很少有被评估为药物靶点。

对抗疟药副作用的解释?

现在，来自PSI、苏黎世联邦理工学院和日内瓦大学的研究人员加深了我们对连接蛋白通道以及它们如何与药物分子结合的理解。这项研究发表在《Cell Discovery》杂志上。

他们研究的这种连接蛋白被称为连接蛋白-36，简称Cx36。Cx36在胰腺和大脑中发挥重要作用，分别控制胰岛素分泌和神经元活动。在创伤性脑损伤后的癫痫患者中发现Cx36通道水平升高。在这里，人们认为间隙连接通道活动的增加导致神经元死亡。因此，研究小组对抑制这些通道的药物很感兴趣。

研究小组研究了与抗疟疾药物甲氟喹(品牌名Lariam)结合的Cx36。众所周知，这种药物可以在寄生虫从受感染的蚊子进入血液时对引起疟疾的寄生虫起作用。然而，研究表明，甲氟喹也会与我们细胞中的Cx36结合，这可能解释了这种药物的一些众所周知的严重神经精神副作用。

利用低温电子显微镜，研究小组捕获了有或没有甲氟喹存在的Cx36缝隙结通道的高分辨率结构。他们看到了药物分子是如何与组成通道的六个连接蛋白中的每一个结合的。结合位点埋在通道的孔内，因此，当六个分子结合时，它们有效地关闭了通道。

日内瓦大学的合作者进行的计算机模拟帮助研究小组了解甲氟喹结合对通道允许离子通过的能力的影响。通过这种方式，他们证明了药物的结合限制了溶质通过通道的流动。

连接蛋白中基于结构的药物发现的起点

研究人员希望这种新的结构知识将成为开发对特定连接蛋白通道具有更大特异性的新药的起点。

“我们的研究显示了药物分子是如何在通道的孔中着陆的，通过我们的模拟，对药物如何抑制通道给出了一个合理的解释，”Volodymyr Korkhov说。“这不仅与Cx36有关，而且与连接物-药物相互作用的更广泛问题有关。”

最新的发现补充了PSI/ETHZ组对连接蛋白的其他研究活动:值得注意的是，连接蛋白43在封闭构象中的结构以及连接蛋白32的结构和功能是如何联系的，连接蛋白32在周围神经系统中起作用。