为什么癌症风险在老年时急剧下降？

新的研究发现了一些基因，可以帮助解释为什么肺癌发病率随着年龄的增长而上升，但在75岁以后下降。

　　

两项针对小鼠的研究表明，耄耋之年可能会有意想不到的好处:降低患肺癌的风险。

研究结果以预印本的形式发布在bioRxiv服务器上，强调了可能导致风险下降的特定基因，并揭示了它们与铁代谢之间令人惊讶的联系。这些研究尚未经过同行评审。

研究结果似乎有悖常理:癌症是一种与衰老有关的疾病，许多癌症诊断的可能性在一个人六七十岁时达到顶峰。但在那之后，许多癌症的发病率神秘地下降了。

在佛罗里达州坦帕市的H. Lee Moffitt癌症中心和研究所研究衰老和癌症的Ana Gomes说:“这是我们几十年来的观察结果。”她没有参与预印本的研究。“但我们真的无法解释为什么会这样。”

年龄积累

癌症是由长期积累的DNA突变引起的。寿命的延长意味着有更多的机会收集大量的突变，这些突变是产生不受控制的恶性癌细胞所必需的。曾经能够控制肿瘤的免疫反应也可能随着年龄的增长而变得更加温和。

但是，随着年龄的增长，组织的变化也会通过改变癌细胞生存的环境来阻止肿瘤的生长。例如，年老的肺部往往比年轻的肺部有更多的疤痕组织。肺细胞的再生能力也会下降，对不受控制的生长压力的适应能力也会下降。Gomes说:“从结构和功能上讲，老年人所处的环境与年轻时完全不同。”

为了进一步了解衰老是如何影响肿瘤生长的，加州斯坦福大学的癌症生物学家Emily Shuldiner和她的同事们研究了具有致癌突变的小鼠，作者通过基因开关控制了这种突变。研究小组打开了年轻小鼠和年老小鼠肺部的这些突变基因，发现年轻鼠的肿瘤比年老鼠的更大、更频繁。

研究人员还在小鼠肿瘤中使用了CRISPR-Cas9基因编辑技术，以评估20多个通常抑制肿瘤生长的基因中的每一个失活的效果。平均而言，在所有年龄的小鼠中，关闭这些基因中的大多数会增加肿瘤的生长速度，但年轻的小鼠比年老的小鼠有更多的肿瘤，而且它们长得更大。这表明一个不同的过程可能在抑制老年小鼠的癌症中起作用。

肿瘤的铁腕疗法

另一个由纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的癌症生物学家Xueqian Zhuang领导的研究小组发现，衰老会增加小鼠和人类肺细胞中一种名为NUPR1的蛋白质的产生，这种蛋白质会影响铁的代谢。然后这些细胞表现得好像它们缺铁，限制了它们快速生长的能力，而快速生长是癌症的一个标志。

为了进一步研究这一发现，研究小组使用CRISPR-Cas9基因编辑技术使老年小鼠的Nupr1基因失活。他们肺部的铁含量上升，小鼠变得更容易患肿瘤，就像年轻的小鼠一样。

作者还发现，80岁以上的人比55岁以下的人在肺组织中有更多的NUPR1，这表明这种机制在小鼠和人类之间可能是保守的。

癌症带来的压力

Gomes说，研究结果很好地证明，衰老可以通过预防肿瘤的方式影响肺癌细胞的健康。但她补充说，人类和这些小鼠的肿瘤产生方式可能存在重要差异。在人类中，致癌突变通常是逐渐积累的，癌症的种子可能在肿瘤被发现之前几十年就已经埋下了。然而，在小鼠身上，当小鼠已经年老时，肿瘤是由致癌基因的突然开启引发的。

斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所(Karolinska Institute)的肿瘤学家和癌症流行病学家Cecilia Radkiewicz说，肺癌的结果可能不会转化为其他组织的癌症。她说:“不同的癌症部位有很大的不同，因为有不同的生物驱动因素。”

Radkiewicz发现，在许多癌症中，随着年龄的增长发病率的明显下降可能是人为的。当她观察在尸检中发现肿瘤的频率时，这种下降往往消失了。她说，这表明，即使在老年时期，各种癌症的发病率往往保持不变，但这些癌症在75岁以上的人群中被诊断或报告的频率较低。

她补充说，肺癌是一个例外:即使考虑到尸检数据，肺癌在老年人中的发病率实际上也有所下降。

总的来说，这些发现强调了研究老年小鼠癌症的重要性。她说，这样的研究可能很困难:把小鼠养到老年既昂贵又耗时。但这一结果可能会为治疗老年人和年轻人的癌症提供新的途径，并突出再生医学的重要目标。

“人们通常认为衰老就是坏事，”斯坦福大学的进化生物学家Dmitri Petrov说，他和Zhuang一起发表了这份预印本。“但如果这项研究是正确的，那么衰老就会发挥有益的作用。”