Nature：梳理数十亿种化合物，找到了一种可以增强纳洛酮对抗阿片类药物过量的新化合物

在斯坦福大学医学院主导的一项研究中，研究人员梳理了数十亿种化合物，希望找到一种可以增强纳洛酮抵御更强效阿片类药物的能力的化合物，他们在小鼠身上取得了令人鼓舞的结果。

　　

每个伟大的超级英雄都需要一个伙伴。现在，科学家们可能已经找到了纳洛酮（naloxone）的解读伙伴。

纳洛酮是一种阿片类解毒剂，通过在90%以上的阿片类药物使用病例中迅速逆转阿片类药物过量，挽救了数万人的生命。但它的力量是暂时的，只能持续30到90分钟。芬太尼等长效强效阿片类药物的兴起意味着，在纳洛酮药效消失后，从边缘恢复过来的人仍可能过量服用。

在一项新的研究中，斯坦福大学医学院的科学家和合作者发现了一种新的化合物，可以与纳洛酮一起工作，增强其拯救生命的作用。

研究人员在小鼠身上进行测试，将这种化合物添加到微小剂量的纳洛酮中，使其与常规剂量一样强大，而且还有更温和的戒断症状。

纳洛酮是一种鼻腔喷雾剂或注射剂，其作用原理是抓住阿片受体，排出阿片受体并取代它们的位置(纳洛酮本身没有成瘾性)。研究人员发现，这种新化合物——现在被称为化合物368——在阿片受体上与纳洛酮结合，并有助于将纳洛酮固定在适当的位置。

研究结果将发表在7月3日的《自然》杂志上。

分子和细胞生理学博士后学者、这项新研究的主要作者Evan O’Brien博士说:“纳洛酮与阿片受体结合后，大部分阿片受体会被关闭，但不是全部。我们的数据显示，化合物368能够增加纳洛酮的结合，并更彻底地关闭受体。”

该研究的资深作者是Brian Kobilka博士，佛罗里达大学药学院Jay McLaughlin博士，以及圣路易斯华盛顿大学医学院麻醉学教授Susruta Majumdar博士。    

一种新型药物

这种新化合物属于一类不直接针对受体活性部位的特殊药物。相反，它们会结合受体的其他部位，但会引发改变活性部位的结构变化。Brien说，它们被称为变构调节剂( allosteric modulators，生物通注，allos在希腊语中是“其他”的意思)，为药物开发创造了新的可能性，但更难识别。

他说:“变构调制剂还不常见，而且很难发现和使用。”

化合物368是已知的第一个可以帮助关闭阿片受体的变构调节剂。

研究人员从45亿个化合物库中挑选出了化合物368。利用先进的高通量技术，他们能够在短短两天内筛选整个分子库。为了确定可能与纳洛酮合作的潜在变构调节剂，他们选择了仅与纳洛酮饱和的受体结合的化合物。

Brien说，化合物368是一种不太起眼的化合物，但只有在纳洛酮存在时，它才能与阿片受体紧密结合。就像一个忠诚的伙伴，它不能与其他药物一起起作用，也不能单独起作用。

权力相结合

当研究人员将具有阿片受体的细胞暴露于化合物368中时，他们发现单独使用这种化合物几乎没有什么不同。但当细胞与纳洛酮一起服用这种化合物时，这种组合对阿片类药物的结合具有强大的威慑作用。

他们添加的化合物368越多，纳洛酮阻断阿片类药物的效果就越好，包括吗啡和芬太尼。

Brien说:“如果没有纳洛酮，这种化合物本身就不能很好地结合。我们认为纳洛酮必须先结合，然后化合物368才能进入并将其盖住。”

事实上，通过低温电子显微镜成像来观察冷冻的分子结构，研究人员发现，化合物368在阿片受体上紧挨着纳洛酮，形成键，使药物固定在适当的位置，减缓其在体内的自然降解。

促进烯丙羟吗啡酮

接下来，McLaughlin实验室的合作者在注射吗啡的小鼠身上测试了这种新化合物。由于阿片类药物可以减轻痛觉，研究人员观察到小鼠从热水中取出尾巴的速度有多快。阿片类解毒剂越强，小鼠把尾巴从水里拿出来的速度就越快。

当服用吗啡的小鼠单独接受化合物368治疗时，没有任何变化。

Brien说:“至少从我们进行的实验来看，这种化合物在小鼠身上本身没有任何作用。我们没有观察到任何脱靶效应。即使我们注射了大量的化合物368，我们也没有看到小鼠发生任何变化。”

他补充说，这正是研究人员从他们的分子工作中预测到的，也是这种化合物安全性的一个好迹象。

当他们同时给小鼠服用小剂量的纳洛酮时——这一剂量通常是没有效果的——与化合物368的配对显著地改善了纳洛酮的效果。

Brien说:“当我们开始给它们越来越多的化合物368和低剂量的纳洛酮时，它们很快就把尾巴从水里抽出来了。”

阿片类药物的其他影响，如呼吸抑制(阿片类药物过量中常见的死亡原因)，也可通过小剂量加了新化合物的纳洛酮逆转。

值得注意的是，化合物368与半剂量纳洛酮的组合足以对抗芬太尼，芬太尼的效力大约是吗啡的100倍，是美国过量用药的罪魁祸首。

由于需要更少的纳洛酮，这种新化合物还可以缓解阿片类药物使用者在过量治疗后出现的戒断症状。Brien说，这些症状——包括身体疼痛、颤抖、恶心和腹泻——会立即出现，而且会非常不舒服。

研究人员发现，低剂量的纳洛酮加化合物368可以逆转阿片类药物的作用，而且戒断症状要轻得多——在小鼠身上，这意味着更少的牙齿打颤、跳跃和腹泻。

拯救生命

该团队利用Majumdar实验室在药物化学方面的专业知识，现在正在调整化合物368，使其能够帮助纳洛酮更长时间地对抗强阿片类药物。

Brien说:“我们仍在努力优化这种化合物的性能，以达到更持久的效果。”“但首先显示它与这些低剂量的纳洛酮协同工作表明我们走在正确的轨道上。”

Brien乐观地认为，这条道路将导致人体试验。合成阿片类药物(主要是芬太尼)的过量使用继续激增，2022年导致近7.4万美国人死亡。他说:“我们掌握的工具越多，我们就越能更好地应对芬太尼过量使用的流行病。”