性别依赖性APOE4中性粒细胞-小胶质细胞相互作用 导致女性阿尔茨海默病认知障碍

研究人员发现，导致阿尔茨海默病晚发的一个主要遗传风险因素APOE4，会损害免疫细胞中性粒细胞与脑小胶质细胞免疫细胞之间的通讯。

　　

哈佛医学院Ann Romney神经疾病中心的研究人员Neta Rosenzweig博士和Gene Lay免疫学和炎症研究所的Oleg Butovsky博士在《Nature Medicine》上发表了论文《性别依赖性APOE4中性粒细胞-小胶质细胞相互作用导致阿尔茨海默病的认知障碍》。

研究目的

APOE4是阿尔茨海默病(AD)最强的遗传风险因素，在女性携带者中具有更高的几率比。针对淀粉样斑块的治疗在男性非APOE4携带者中显示出适度的改善，女性APOE4携带者对抗淀粉样蛋白治疗反应较差。该研究想要探究性别、APOE4和认知状态如何相互作用、如何调节中性粒细胞表型和功能，如何损害小胶质细胞对神经退行性病变的反应。APOE4是否以细胞自主的方式调节中性粒细胞，以及在小鼠模型中删除中性粒细胞中的APOE4是否会影响小胶质细胞表型和阿尔茨海默病病理。

研究方法

作者与布里格姆神经内科的Reisa Sperling医学博士和Hyun-Sik Yang医学博士合作，从健康对照(HC)和阿尔茨海默病(AD)供者中分离出表达不同APOE突变的血液中性粒细胞；并与荷兰格罗宁根大学的Bart Eggen博士合作，从健康对照和阿尔茨海默病供者的大脑中分离出携带不同APOE突变的小胶质细胞。作者利用单细胞转录组学对两种性别的APOE变异进行分析、利用多重流式细胞术对APOE4女性AD患者两个独立队列进行验证，发现了一个新的中性粒细胞亚群能与认知障碍相关的小胶质细胞相互作用。作者使用一种仅在中性粒细胞中敲除APOE突变的人源化AD小鼠模型，从机制上验证在人类样本中的发现。

研究发现

作者发现了一个新的中性粒细胞亚群与认知障碍相关的小胶质细胞相互作用。在认知受损的女性APOE4携带者的血液中性粒细胞和小胶质细胞中IL-17和IL-1共表达基因模块升高，显示对AD脑的浸润增加。APOE4女性IL-17⁺中性粒细胞上调免疫抑制因子IL-10和TGFb、以及与加速免疫衰老相关的免疫检查点，包括LAG-3和PD-1。

在AD小鼠模型中，中性粒细胞中APOE4的缺失能够减少这种免疫抑制表型，恢复了小胶质细胞对神经变性(MGnD)的反应，限制了AD小鼠的斑块病理。在机制上，APOE4中性粒细胞中上调的IL-17F与小胶质细胞IL-17RA相互作用，抑制小胶质细胞对神经变性表型的反应。实验中阻断这一反应轴有助于AD小鼠的认知改善。这些发现为女性认知障碍APOE ε4携带者靶向IL-17F治疗提供了转化依据。

研究意义

研究数据表明，靶向IL-17F可能有利于APOE4女性携带者，她们对目前的抗淀粉样蛋白治疗反应较差，在降低淀粉样蛋白的单克隆抗体治疗中常出现淀粉样蛋白相关的影像学异常等副作用。这可能会导致根据性别和APOE4基因型对AD进行精确的治疗干预，为未满足的临床需求提供另一种策略。

研究后续

接下来的步骤包括将这些发现转化为AD的潜在治疗干预，并继续研究与患者认知障碍相关的免疫景观，以确定额外的分子靶点。

结论

这篇论确定了晚发性阿尔茨海默病的一个主要遗传风险因素APOE4会损害免疫细胞中性粒细胞与脑小胶质免疫细胞间的通讯。这种错误的细胞通讯导致女性阿尔茨海默病患者的认知障碍。其中的机制之一与中性粒细胞中IL-17F的免疫分子的诱导表达有关，IL-17F的表达导致小胶质细胞对神经变性没有反应。在阿尔茨海默病的临床前模型中阻断该分子的发现，有望为迫切的临床需求提供潜在的转化基础。