Nature子刊：逆转肝脏衰老的突破性进展

杜克健康研究人员发现，通过针对一种特定类型的细胞死亡，衰老相关的肝损伤可能是可逆的，这为数百万因代谢压力而加剧的肝病患者带来了希望。

　　

一项针对小鼠的研究为数百万患有非酒精性肝病的人提供了有希望的结果。

尽管肝脏是人体最强健的器官之一，但它仍然容易受到压力和衰老的损害，这可能导致疾病、严重的疤痕，甚至器官衰竭。杜克健康的研究人员可能已经发现了一种使肝脏恢复活力的方法。在他们对小鼠和人类肝脏组织的研究中，研究小组发现衰老会引发特定肝细胞的死亡。他们使用一种研究药物成功地逆转了小鼠的衰老过程。

“我们的研究表明，衰老至少部分是可逆的，”资深作者、杜克大学医学院佛罗伦斯·麦卡利斯特杰出医学教授Anna Mae Diehl博士说。“你永远不会因为年龄太大而变得更好。我们的研究表明，衰老至少部分是可逆的。你永远不会因为太老而变得更好。

这项发表在《Nature Aging》杂志上的研究结果，给数百万患有某种程度肝损伤的人带来了很大的希望。肝损伤是由于高胆固醇、肥胖、糖尿病或其他因素引起的代谢压力而导致的肝脏老化。

了解肝硬化和MASLD

Diehl和他的同事们开始了解非酒精性肝病是如何发展成一种叫做肝硬化的严重疾病的，在这种情况下，疤痕会导致器官衰竭。对于被诊断为非酒精性肝病(即代谢功能障碍相关脂肪变性肝病，简称MASLD)的人来说，衰老是肝硬化的关键危险因素。全世界有三分之一的成年人患有这种疾病。

通过研究小鼠的肝脏，研究人员发现了一种与老年肝脏不同的基因特征。与年轻的肝脏相比，年老的器官拥有丰富的基因，这些基因被激活，导致肝细胞(肝脏的主要功能细胞)退化。

Diehl说:“我们发现，衰老会促进肝细胞中的一种程序性细胞死亡，这种死亡叫做铁死亡，它依赖于铁。代谢应激源放大了这种死亡程序，增加了肝脏损伤。”

有了衰老肝脏的遗传特征，研究人员分析了人类肝脏组织，发现被诊断为肥胖和MASLD的人的肝脏携带着这种特征，而且他们的疾病越严重，信号越强。

重要的是，MASLD患者肝脏中的关键基因被高度激活，通过铁死亡促进细胞死亡。这给了研究人员一个明确的目标。

“我们可以用一些东西来阻止这种情况，”Diehl说。

Ferrostatin-1的检测和结果

再次以小鼠为研究对象，研究人员给年轻和年老的小鼠喂食导致它们患上MASLD的食物。然后，他们给一半的动物服用安慰剂，另一半则服用抑制细胞死亡途径的Ferrostatin-1药物。

经过治疗后的分析，服用Ferrostatin-1的动物的肝脏在生物学上看起来和年轻、健康的肝脏一样——即使是那些一直吃诱发疾病饮食的年老动物也是如此。

“这对我们所有人都是有希望的，”Diehl说。“这就像我们让老小鼠吃汉堡和薯条，我们让它们的肝脏像青少年吃汉堡和薯条一样。”

研究小组还研究了肝脏中的铁死亡过程如何影响其他器官的功能，这些器官通常会随着MASLD的进展而受损。遗传标记能够区分患病和健康的心脏、肾脏和胰腺，表明受损的肝脏会放大其他组织中的铁致凋亡压力。

Diehl说:“总之，我们已经表明，衰老通过产生铁性应激加剧了非酒精性肝病，通过减少这种影响，我们可以逆转这种损害。”

参考文献:Aging promotes metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease by inducing ferroptotic stress by Kuo Du, Liuyang Wang, Ji Hye Jun, Rajesh K. Dutta, Raquel Maeso-Díaz, Seh Hoon Oh, Dennis C. Ko and Anna Mae Diehl, 25 June 2024, Nature Aging.