生物分子凝聚物“分子腻子”特性被发现编码在蛋白质序列中

圣裘德儿童研究医院、布法罗纽约州立大学和圣路易斯华盛顿大学的科学家们探索了凝析物是如何像粘弹性腻子一样表现出来的，以及如何老化成更固体的状态。

　　

生物分子凝聚物是细胞内凝聚蛋白和核酸的无膜枢纽，研究人员意识到它们与越来越多的细胞过程和疾病有关。对生物分子冷凝水形成的研究揭示了其复杂性，包括它们表现得像粘弹性材料的能力。然而，这种类似腻子性质的分子基础是未知的。通过多机构合作，St. Jude儿童研究医院的科学家们检查了冷凝物中的相互作用网络，以更好地定义与其独特材料特性相关的规则。发表在《自然物理》杂志上的研究结果量化了与这些相互作用相关的时间尺度，解释了为什么冷凝物像分子腻子一样，以及它们如何“老化”成更类似于橡胶球的粘弹性固体。 

“冷凝物通常被描述为液体状，但它们的材料特性实际上可以有很大的不同，”结构生物系的共同通讯作者Tanja Mittag博士解释说。“这取决于它们内部蛋白质的序列以及形成相互作用的寿命。” 

相互作用的时间尺度决定了凝析油的性质 

我们与世界互动的速度会影响世界的反应。把腻子握在手里，它最终会从指缝间流过。把它扔到墙上，它会弹回来。控制这种粘弹性行为的规则是发生在腻子内部的相互作用所固有的，腻子的形成和破裂是在组成分子编码的时间尺度上发生的。这意味着如果我们以不同的速率与材料相互作用，材料的行为就会不同。 

生物分子凝聚体作为反应中枢，在空间上组织细胞内的生物分子。它们在细胞功能和疾病，特别是神经退行性疾病，如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆中的明显丰富，带来了一些需要回答的基本问题。虽然它们的液体样行为引起了人们的注意，比如它们流动、交换材料和根据需要溶解的能力，但它们向更像固体的结构过渡的能力使科学家们开始质疑这些基本的材料特性。 

通过圣犹达RNP颗粒的生物学和生物物理学研究合作，Mittag正在领导研究这些材料特性是如何由形成凝聚物的蛋白质的氨基酸序列决定的。目前的努力建立在对生物分子凝聚物的“分子语法”的多年研究之上，这些规则决定了分子如何通过相分离过程组织自己。 

粘弹性十字路口的贴垫是至关重要的 

米塔格和她的合作者此前在《科学》杂志上发表的一篇文章中建立了一个“贴纸和间隔器”模型，用于预测蛋白质是如何分离的。米塔格说:“我们所说的‘贴纸’氨基酸使成对相互作用形成网络流体。”“现在我们明白，这些正在形成的成对接触——它们的稳定程度和寿命——决定了凝析油的粘弹性。” 

黏贴(与其他黏贴形成接触的氨基酸)和间隔(形成黏贴图案和排列黏贴以及与水相互作用所必需的氨基酸)的排列可以预测蛋白质的相分离行为。现在，研究人员发现，冷凝物的行为是弹性材料还是粘性材料取决于这些粘性相互作用的强度。 

“如果我们进行更强的相互作用，我们可以推动它们的行为更倾向于弹性特性。我们现在知道这是如何在蛋白质序列中编码的。” 

生物分子凝聚物老化成粘弹性固体

 该小组进一步探索了冷凝物如何老化，随着时间的推移改变了它们的材料特性。该领域先前的工作集中在老化凝聚物中的蛋白质如何排列成原纤维，以高度有序的方式重复蛋白质模式。原纤维的形成与神经退行性疾病有关，如肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆，但正如研究人员发现的那样，它只是衰老途径中的一条途径。 

研究人员还发现了凝析油老化的另一种途径。“我们发现，如果我们将间隔氨基酸交换为更喜欢与水相互作用的氨基酸，我们可以使冷凝物老化成固态，但它不是结晶。这不是原纤维。相反，它是一种粘弹性固体，”圣犹达结构生物系的共同第一作者Wade Borcherds博士说。“这就像油灰变成了橡皮球。它们都能弹跳，但一个是固体，一个不是。” 

“凝析物的研究帮助我们了解了很多一直存在于细胞中但不被理解的生物学。这项工作将这种生物学置于定量的、物理的基础上，而不是从现象学的角度来看待它。”“现在我们知道这些材料的特性和转变是如何在蛋白质序列中编码的，以及它是如何真正成为粘弹性固体的。我认为这是一个重大突破。”