自闭症最早的生物学迹象

加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，自闭症严重程度的差异与胚胎时期的大脑发育有关，更大的大脑类器官与更严重的自闭症症状相关。这种对自闭症生物学基础的洞察可能会导致针对性治疗。

　　

根据加州大学圣地亚哥分校最近进行的一项研究，异常大的大脑可能是自闭症的第一个迹象——早在怀孕的头三个月就可以看到。

一些患有重度自闭症的儿童在社交、语言和认知技能方面面临终身挑战，包括无法说话。相比之下，其他人表现出较轻微的症状，可能会随着时间的推移而改善。

直到现在，结果的差异对科学家来说一直是个谜。加州大学圣地亚哥分校的研究人员发表在《Molecular Autism》杂志上的一项新研究首次阐明了这一问题。其中一项发现是:这两种自闭症谱系障碍亚型的生物学基础是在胚胎发育的最初几周和几个月里形成的。

研究人员使用的诱导多能干细胞(iPSCs)是从10名患有自闭症的幼儿和6名同龄的神经正常“对照组”的血液样本中提取的。能够被重新编程成任何类型的人类细胞，他们使用iPSCs来制造大脑皮质类器官(BCOs)——胚胎发育最初几周的大脑皮质模型。自闭症幼童的干细胞培养出的真正的“迷你大脑”比正常对照组的大脑长得大得多——大约40%，这证明了在每个孩子的胚胎发育过程中明显发生的增长。

大脑过度生长和自闭症严重程度之间的联系

“我们发现，胚胎BCO越大，孩子后来的自闭症社会症状就越严重，”加州大学圣地亚哥分校的Eric Courchesne说，他是这项研究的首席研究员，也是神经科学系自闭症卓越中心的联合主任。“患有重度自闭症的幼儿在胚胎发育期间BCO过度生长最多，这是最严重的自闭症类型。那些有轻微自闭症社会症状的人只有轻微的过度生长。”

2019年的资料照片中显示，由Alysson Muotri博士创造的大脑皮质类器官(BCOs)。加州大学圣地亚哥分校(University of California San Diego)的研究人员使用自闭症幼儿的干细胞，并从中创造出BCOs。他们发现，患有自闭症的幼儿的干细胞发育成更大的BCOs。根据核磁共振成像，患有自闭症的幼儿的脑容量也更大。来源:加州大学圣地亚哥分校健康科学

Courchesne及其同事利用脑皮质类器官(BOCs)、综合社会脑成像、社会眼动追踪和社会行为测试发现，深度自闭症始于胚胎发育阶段。胚胎BCOs过度生长越大，幼儿期自闭症社会症状越严重。患有重度自闭症的幼儿，这是最严重的自闭症类型，在胚胎发育期间有最极端的BCO过度生长。

值得注意的是，BCO越过度生长，深度自闭症儿童大脑的社会区域也越过度生长，儿童对社会刺激的注意力也越低。当与加州大学圣地亚哥分校卓越自闭症中心研究的成百上千名幼儿的标准进行比较时，这些差异就很明显了。更重要的是，患有严重自闭症的幼儿的bco增长得太快，也太大了。

“大脑越大越好不一定是真的，”斯坦福大学干细胞研究所综合空间干细胞轨道研究中心主任阿利森·穆特里博士同意这一观点。Muotri和Courchesne合作进行了这项研究，Muotri贡献了他专有的BCO开发方案，他最近在《Nature Protocols》上发表了他在BCO测量方面的专业知识。

对治疗和进一步研究的启示

Courchesne说，因为重度自闭症和轻度自闭症最重要的症状是在社会情感和交流领域经历的，但严重程度不同，“这两种自闭症亚型的胚胎起源的差异迫切需要被理解。这种理解只能来自像我们这样的研究，这些研究揭示了他们面临社会挑战的潜在神经生物学原因，以及挑战何时开始。”

2019年的资料照片中显示，由Alysson Muotri博士创造的大脑皮质类器官(BCOs)。加州大学圣地亚哥分校(University of California San Diego)的研究人员使用自闭症幼儿的干细胞，并从中创造出BCOs。他们发现，患有自闭症的幼儿的干细胞发育成更大的BCOs。根据核磁共振成像，患有自闭症的幼儿的脑容量也更大。来源:加州大学圣地亚哥分校健康科学

巴西圣保罗联邦大学药理学教授Mirian A.F. Hayashi博士和她的博士生João Nani确定了BCO过度生长的一个潜在原因。他们发现，在自闭症患者的BCOs中，调节胚胎大脑生长的蛋白质/酶NDEL1减少了。表达越低，BCOs越大。

Muotri说:“确定NDEL1不能正常工作是一个关键的发现。”

Courchesne、Muotri和Hayashi现在希望找出自闭症患者大脑过度生长的其他分子原因——这些发现可能会导致治疗方法的发展，从而缓解自闭症患者的社交和智力功能。

Embryonic origin of two ASD subtypes of social symptom severity: the larger the brain cortical organoid size, the more severe the social symptoms” by Eric Courchesne, Vani Taluja, Sanaz Nazari, Caitlin M. Aamodt, Karen Pierce, Kuaikuai Duan, Sunny Stophaeros, Linda Lopez, Cynthia Carter Barnes, Jaden Troxel, Kathleen Campbell, Tianyun Wang, Kendra Hoekzema, Evan E. Eichler, Joao V. Nani, Wirla Pontes, Sandra Sanchez Sanchez, Michael V. Lombardo, Janaina S. de Souza, Mirian A. F. Hayashi and Alysson R. Muotri, 25 May 2024, Molecular Autism.

“Generation of ‘semi-guided’ cortical organoids with complex neural oscillations” by Michael Q. Fitzgerald, Tiffany Chu, Francesca Puppo, Rebeca Blanch, Miguel Chillón, Shankar Subramaniam and Alysson R. Muotri, 3 May 2024, Nature Protocols.