脂肪细胞从白色到米色的机制

研究人员发现了如何通过限制一种名为KLF15的蛋白质的产生，将储存脂肪的白色脂肪细胞转化为燃烧卡路里的米色脂肪细胞。他们的工作，主要是在工程小鼠中，确定了KLF15作用的基因，研究小组还证实了该途径在人类脂肪组织中是保守的。他们说，这一发现可能会导致一种新的减肥药的出现，并可能解释为什么相关疗法的临床试验没有成功。

　　

加州大学旧金山分校的研究人员已经找到了如何将储存卡路里的普通白色脂肪细胞转化为燃烧卡路里以维持体温的米色脂肪细胞的方法。

到目前为止，研究人员在很大程度上认为，制造米色脂肪可能需要从干细胞开始。这项新研究主要是在工程小鼠身上进行的，并在人类细胞中进行了验证性研究，结果表明，普通的白色脂肪细胞可以通过限制一种名为KLF15的蛋白质的产生而转化为米色脂肪。研究小组确定了KLF-15起作用的基因，并证实了该途径在人类脂肪组织中是保守的。

他们认为，他们的发现可能会导致一种新型减肥药的开发，并可能解释为什么相关疗法的临床试验没有成功。“很多人认为这是不可行的，”Brian Feldman医学博士，沃尔特·l·米勒医学博士，儿科内分泌学杰出教授说。“我们不仅证明了这种方法可以将这些白色脂肪细胞转化为米色脂肪细胞，而且还证明了这样做的门槛并不像我们想象的那么高。”

资深作者Feldman及其同事Liang Li博士在《Journal of Clinical Investigation》上发表了一篇题为“临床前模型中皮下脂肪库中的白色脂肪细胞需要KLF15来维持”的论文。在他们的报告中，研究小组表示:“我们的研究结果阐明了白色脂肪细胞特性的仓库特异性维持途径，这可能有助于开发肥胖和相关疾病的治疗方法。”

作者写道，健康的脂肪或脂肪组织对正常生理至关重要。许多哺乳动物的脂肪细胞有三种“色调”:白色、棕色和米色。白色脂肪(白色脂肪组织;WAT)含有储存脂质的脂肪细胞，因此可以作为身体的能量储备。棕色脂肪细胞(棕色脂肪组织;蝙蝠)燃烧能量释放热量，这有助于保持体温。

米色脂肪细胞结合了这些特征。它们燃烧能量，但与成群生长的棕色脂肪细胞不同，米色脂肪细胞嵌在白色脂肪沉积物中。

它们也被称为“白脂肪细胞”(白色中的棕色脂肪细胞)。作者指出:“这些细胞的确切起源仍然不完全清楚，留下了一个悬而未决的问题，即它们是来自一个不同的祖细胞群体，与白色脂肪细胞共享一个共同的祖细胞，还是由白色脂肪细胞转化而来。”

人类和许多其他哺乳动物生来就有棕色脂肪沉积，帮助他们在出生后保持体温。但是，虽然人类婴儿的棕色脂肪在出生后的第一年就会消失，但米色脂肪仍然存在。根据饮食或寒冷的环境，人类可以自然地将白色脂肪细胞转化为米色脂肪细胞。科学家们试图通过诱导干细胞变成成熟的米色脂肪细胞来模拟这一过程。

但是干细胞是罕见的，Feldman想找到一个开关，他可以把白色脂肪细胞直接变成米色脂肪细胞。他说:“对我们大多数人来说，白色脂肪细胞并不罕见，我们很乐意放弃其中的一些。”

Feldman从他早期的工作中了解到，一种名为KLF-15的蛋白质在脂肪细胞的代谢和功能中起着重要作用。该团队解释说，这种蛋白质是17个kruppel样因子(KLFs)家族中的一员，KLFs是锌指基元，含有调节发育和全身代谢的转录因子。“我们和其他人已经发现Klf家族成员Kllf15影响脂肪组织，包括调节脂肪形成、脂质储存和BAT。

Feldman和博士后学者Li决定研究这种蛋白质在老鼠身上的功能，老鼠一生都保留着棕色脂肪。他们首先发现KLF-15在白色脂肪细胞中的含量远低于棕色或米色脂肪细胞。他们写道:“引人注目的是，我们发现Klf15在棕色脂肪组织(BAT)中的表达水平比白色脂肪组织(WAT)中的表达水平低约75%。这些结果表明了这些差异的生理含义，包括提高了下调Klf15水平以维持正常棕色脂肪功能的可能性。”

当他们用缺乏KLF-15的白色脂肪细胞喂养老鼠时，老鼠把它们从白色变成了米色。脂肪细胞不仅可以从一种形式转换成另一种形式，而且没有这种蛋白质，成熟脂肪细胞的默认设置似乎是米黄色的。然后研究人员观察了KLF-15是如何发挥这种影响的。他们培养了人类脂肪细胞，发现这种蛋白质控制着一种叫做Adrb1的受体的丰度，这有助于维持能量平衡。“我们发现，Klf15的缺失足以诱导米黄色脂肪细胞的特性，Klf15对Adrb1的直接调节是这一过程的关键分子机制，”他们说。“我们发现这种活性是细胞自主的，但在小鼠模型中具有全身性，并且在原代人类脂肪细胞中是保守的。”

科学家们知道，刺激一种相关的受体Adrb3，可以使老鼠减肥。但是对这种受体起作用的药物的人体试验结果令人失望。他们指出:“有趣的是，虽然ADRB3似乎在啮齿动物的棕色脂肪激活中起着重要作用，但ADRB1是人类BAT中主要的肾上腺素能受体。此外，ADRB3的表达在人类WAT中未检测到。这些观察结果可能，至少部分地解释了为什么开发ADRB3激动剂作为人类肥胖治疗药物的尝试没有成功。”

根据Feldman的说法，一种针对人类ADRB1受体的不同药物更有可能起作用，而且它可能比旨在抑制食欲和血糖的新型注射减肥药具有显著优势。

Feldman的方法可能会避免恶心等副作用，因为它的活动将仅限于脂肪沉积，而不是影响大脑，而且效果将是持久的，因为脂肪细胞相对来说是长寿的。他说:“我们当然还没有到达终点线，但我们已经很接近了，你可以清楚地看到这些发现将如何对治疗肥胖产生重大影响。”

总之，作者评论说:“这些发现不仅扩大了我们对脂肪生物学的理解，包括成熟白色脂肪细胞的可塑性，而且还阐明和定义了以前未被认识到的途径，这些途径的前景似乎更相关，因此可能比其他方法更有效，是人类的治疗靶点。”