新工具分析复杂的免疫系统

迈克尔·伯恩鲍姆(Michael Birnbaum)希望通过设计新的工具来分析庞大的免疫细胞库及其目标，从而产生更好的T细胞疗法。

　　

在任何时候，数以百万计的T细胞在人体内循环，寻找潜在的入侵者。这些T细胞中的每一个都具有不同的T细胞受体，这种受体专门用于识别外来抗原。

为了更容易理解这群T细胞是如何识别它们的目标的，麻省理工学院副教授迈克尔·伯恩鲍姆开发了一种工具，可以同时研究大量的这些相互作用。

破译这些相互作用最终可以帮助研究人员找到新的方法来重新编程T细胞以针对特定抗原，例如在癌症患者的肿瘤中发现的突变。

“t细胞在它们识别的东西和它们做的事情方面是如此多样化，在逐个例子的基础上理解这一点已经取得了令人难以置信的进展。现在，我们希望能够理解整个过程，就像我们理解单个部分一样复杂。我们认为，一旦我们了解了这一点，我们就可以更好地利用它来积极地影响疾病，”Birnbaum说。

这种方法可能会改善治疗癌症的免疫疗法，以及治疗自身免疫性疾病(如1型糖尿病)或艾滋病毒和Covid-19等感染的潜在新疗法。

解决难题

Birnbaum很早就对免疫学产生了兴趣，当时他还是费城的一名高中生。他的学校提供了一个项目，允许学生在该地区的研究实验室工作，所以从十年级开始，他在福克斯蔡斯癌症中心的免疫学实验室做研究。

Birnbaum说:“实际上，我接触到了一些我现在学习的东西，所以这真的让我意识到这就是我想做的事情。”

在哈佛大学读本科时，他选择了一个新成立的专业——化学与物理生物学。在一门免疫学入门课程上，Birnbaum被免疫系统的复杂性和美丽所吸引。他在斯坦福大学获得免疫学博士学位，在那里他开始研究T细胞如何识别它们的目标抗原。

T细胞受体是在T细胞表面发现的蛋白质复合物。这些受体由基因片段组成，这些基因片段可以混合和匹配，形成多达1015种不同的序列。当T细胞受体发现它识别的外来抗原时，它向T细胞发出信号，使其繁殖，并开始消除显示该抗原的细胞。

作为一名研究生，Birnbaum致力于构建工具来大规模研究抗原和T细胞之间的相互作用。完成博士学位后，他在斯坦福大学的神经科学实验室做了一年的博士后，但很快意识到他想回到免疫学领域。2016年，Birnbaum被聘为麻省理工学院生物工程系和科赫综合癌症研究所的教员。他说，麻省理工学院的科学家和工程师愿意合作解决困难而重要的问题，这一点吸引了他。他说:“人们之所以愿意这么做，是因为他们无所畏惧。这里的社区，尤其是免疫学社区，无论是在质量方面，还是在支持程度方面，都是首屈一指的。”

数十亿的目标

在麻省理工学院，Birnbaum的实验室专注于T细胞抗原相互作用，希望最终能够重新编程这些相互作用，以帮助对抗癌症等疾病。在2022年，他报告了一种在大尺度上分析这些相互作用的新技术。

在此之前，大多数研究免疫系统的现有工具都是为了研究暴露于一个T细胞(或B细胞)的大量抗原，或大量免疫细胞遇到少量抗原而设计的。Birnbaum的新方法使用工程病毒向大量免疫细胞提供许多不同的抗原，使研究人员能够同时筛选抗原和免疫细胞的庞大文库。

“免疫系统与我们每个人体内数百万个独特的T细胞受体以及数十亿个可能的抗原靶标一起工作，”Birnbaum说。“为了能够真正大规模地了解免疫系统，我们花了很多时间试图构建可以在类似规模上工作的工具。”

这种方法可以使研究人员最终从一个人身上筛选出数千种针对整个B细胞和T细胞群的抗原，这可以揭示为什么有些人天生比其他人更好地抵抗某些病毒，比如HIV。

利用这种方法，Birnbaum还希望开发出重新编程患者体内T细胞的方法。目前，T细胞重编程需要将T细胞从患者体内取出，进行基因改造，然后重新注入患者体内。如果使用伯恩鲍姆的筛选技术使用的相同病毒对T细胞进行重新编程，那么所有这些步骤都可以跳过。由Birnbaum共同创立的一家名为Kelonia的公司也在朝着这个目标努力。

为了在更大的尺度上模拟T细胞相互作用，Birnbaum现在正在与世界各地的合作者合作，利用人工智能对T细胞抗原相互作用进行计算预测。伯恩鲍姆领导的研究小组包括来自五个国家的12个实验室，由癌症大挑战资助。研究人员希望建立预测模型，帮助他们设计工程化的T细胞，帮助治疗许多不同的疾病。

“这个项目的重点是这些类型的预测是否可能，但如果它们是可能的，它可以更好地了解免疫疗法对不同人的作用。它可能导致个性化的疫苗设计，也可能导致个性化的T细胞疗法设计，”Birnbaum说。