Mit：能多尺度多组学表征人类大脑的集成平台

人类大脑精细结构、细胞和分子细节的表征对于理解中枢神经系统的功能和功能障碍至关重要。美国麻省理工的Park等人开发了一个平台来创建亚细胞分辨率的人类脑细胞图谱。文章发表在新一期《Science》

　　

介绍
深入了解人体器官功能和功能障碍，需要从解剖学、分子结构角度详细绘制细胞及其与整个器官关系的图谱。成像和分子分析技术的进步极大地丰富了我们对人体器官中细胞的功能区域和解剖组织及其分子特性的理解。我们仍然急需能够以整体方式捕获单个细胞的多尺度多组学特性及其与全器官关联性的技术或者方法。

来自美国麻省理工的研究人员开发了一个可扩展的技术平台，能以全器官结构的角度，同时绘制来自同一组织的细胞的多维特征——包括分子、形态和空间连接信息。集成平台包括三个核心元素：一种可对大规格组织进行超精密切片而不失去细胞关联性的振动切片机(MEGAtome)，一种适用于人体器官尺度组织的、能实现多路多尺度成像的聚合物水凝胶组织处理技术(mELAST)，以及一个用于重建多个大脑切片之间三维连通性的计算工具(UNSLICE)。三者集成，从而实现对人体器官级别的组织进行多重、多尺度分子表征。

亮点
机械增强型大尺寸无损切片机MEGAtome能够对超大规格的生物样品进行精确切片，同时最大限度地减少组织关联性信息的损失。MEGAtome切片和光片成像促进了超大规模样品的高通量分子定位。

基于水凝胶的综合组织处理方法被称为mELAST(magnifiable entangled link-augmented stretchable tissue-hydrogel），它将生物组织转化为弹性、透明和可扩展的水凝胶，同时保留了内源性生物分子和纳米级细胞结构。结合试剂SWITCH(system-wide control of interaction time and kinetics of chemicals)介导的快速染色方法，mELAST可实现的完整人脑组织的多重多尺度成像。

计算工具UNSLICE(unification of neighboring sliced-tissues via linkage of interconnected cut fiber endpoints)可实现准确的切片间配准，以免疫标记的细胞类型特异性纤维作为标志，在单纤维水平重建切片组织块。

作者应用这个集成技术平台对人类阿尔茨海默病(AD)进行了多尺度的病理分析，揭示了多种病理特征，包括细胞类型分布、形态学特征、神经元纤维取向和化学突触分布的差异。利用UNSLICE计算工具展示了人类大脑中单纤维分辨率的、可扩展的神经投射定位，揭示了表达病理蛋白的神经纤维的投射模式。

结论
新的技术平台能够以前所未有的分辨率和速度在人脑组织中进行可扩展和完全集成的细胞结构和分子表型分析。这个平台能够对大量人类和动物的大脑进行全面分析，从而促进我们对物种间同源性、种群差异和疾病特异性特征的理解。此外，新方法能够绘制单个神经元投射组，并将其与分子表达谱相结合。这一独特的特征将有助于阐明神经回路的组织原理及其在人脑中的疾病特异性改变，从而促进我们对疾病机制的理解。