肝脏再生过程中 代谢不灵活性有利于线粒体健康

肝损伤恢复的一个关键条件是确保让健康细胞的增殖，防止生病或受损的细胞增殖。细胞呼吸所需的电子传递链功能障碍的肝细胞由于代谢障碍而被限制增殖，这种机制有利于健康细胞增殖，维持再生组织稳态

　　

肝损伤恢复的一个关键条件是确保让健康细胞的增殖，防止生病或受损的细胞增殖。美国德州大学西南医学中心的研究人员发现了一种通过对线粒体的选择性压力来防止受损细胞增殖的机制。例如肝硬化的患病区域包含线粒体基因组突变，导致细胞呼吸所需的电子传递链功能障碍。虽然这种功能障碍不是直接致命的，但降低了代谢灵活性，并限制这种细胞增殖。研究发表在新一期的《Science》上。

研究内容
线粒体电子传递链(ETC)功能障碍常见于人类获得性疾病，例如代谢相关的肝病。在受损肝脏再生过程中如何限制功能障碍细胞增殖？线粒体ETC功能障碍是否影响肝损伤后肝细胞的增殖？

作者在小鼠中使用线粒体代谢物谱和同位素示踪技术来研究稳态和再生条件下肝细胞的代谢反应。然后，使用一组针对线粒体ETC的遗传小鼠模型来剖析每种ETC复合体(I到V)对肝脏再生的贡献，以检查野生型(WT)和ETC功能失调的肝细胞在再生过程中的相对适应度，并确定增殖肝细胞中线粒体健康受到调节的机制。

研究结果
代谢追踪研究表明，野生型肝脏在增殖过程中依赖于外周脂肪储存的动员和氧化来维持乙酰辅酶A水平。小鼠模型的肝脏再生过程中，肝细胞ETC功能障碍会导致脂肪酸氧化被抑制，导致小鼠肝脏迅速积累脂肪酸，抑制了从其他底物产生乙酰辅酶A，最后减少了乙酰辅酶A的产生，进而限制细胞增殖。在ETC-突变体肝脏再生过程中，会刺激胆管细胞向肝细胞的转分化。值得注意的是，肝细胞增殖不需要线粒体复合体I，这表明复合体I不是再生肝细胞ETC的主要电子供体。

在ETC功能障碍的情况下当脂肪积累时，由于PDK4(丙酮酸氧化的负调节因子)的诱导表达和ACSS2(负责将乙酸转化为乙酰辅酶A的酶)的表达减少，抑制了非脂肪酸来源(如丙酮酸或醋酸酯)的乙酰辅酶A生成。这种因为无法转换为替代营养素来生成乙酰辅酶A的“代谢不灵活性”迫使肝细胞再生依赖脂肪酸氧化，导致选择具有功能性ETC的增殖肝细胞。在实验中抑制或删除PDK4（PDK4失活）以促进丙酮酸氧化为乙酰辅酶A，ETC功能失调的肝细胞就能够在肝脏再生过程中增殖。

研究结论
线粒体对正常的器官功能至关重要，在再生过程中促进线粒体健康的机制将有利于组织稳态。在肝脏再生过程中，电子传递链(ETC)功能失调的肝细胞由于无法通过线粒体β氧化从外周脂肪酸产生乙酰辅酶A，使得这些功能异常的肝细胞的增殖受到抑制，促进组织再生过程中的线粒体健康。在ETC功能障碍的情况下，可由丙酮酸或者乙酸酯产生乙酰辅酶A的可选模式受到抑制，这种代谢不灵活性迫使对ETC功能线粒体的依赖，限制了ETC功能失调细胞的扩增，从而促进增殖细胞群体的整体健康，有利于组织稳态。从丙酮酸中恢复乙酰辅酶A的产生足以使ETC功能失调的肝细胞增殖。尽管代谢灵活性通常被认为对生物体的生存和功能有益，但这里表明，代谢不灵活性可以被小鼠肝脏用来促进增殖细胞群体的整体健康。研究还证实脂肪积累下游的PDK4表达是控制增殖肝细胞代谢不灵活性的关键调节事件。