青蒿素新发现：介导LONP1-CYP11A1相互作用 改善多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征是育龄妇女常见的内分泌疾病。复旦大学研究人员发现，青蒿素还可以在多种啮齿动物模型和人类患者中缓解多囊卵巢综合征的内分泌表现，这提示了一种治疗多囊卵巢综合征多个方面的潜在方法

　　

背景介绍
多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的生殖内分泌疾病，影响10%至13%的育龄妇女，其特征是高雄激素血症、排卵功能障碍、多囊卵巢形态，并常伴有相关的代谢紊乱。雄激素过量是导致多囊卵巢综合征PCOS表型特征的关键因素。尽管多囊卵巢综合征的患病率很高，目前可用于多囊卵巢综合征的治疗方案主要针对特定症状的管理，迫切需要开发创新的治疗策略。

研究内容
从青蒿属植物中提取的青蒿素因其抗疟疾的功效而得到广泛认可。此外，青蒿素及其衍生物具有通过激活产热脂肪细胞来增加能量消耗和胰岛素敏感性的能力，从而防止饮食引起的肥胖和代谢紊乱。本研究通过观察青蒿素衍生物对小鼠睾丸激素水平、发情周期和多囊卵巢形态的影响，探讨青蒿素对小鼠PCOS样模型和人类多囊卵巢综合征患者的治疗潜力。采用体外和体内两种方法，研究了青蒿素对卵巢睾酮合成的影响，确定了青蒿素的直接作用靶点，阐明了青蒿素对睾酮合成的调控机制。

研究结果
作者发现青蒿素类似物蒿甲醚在PCOS样啮齿动物模型中表现出显著改善高雄激素血症、不规则的发情周期、多囊卵巢形态和低生育能力。青蒿素通过抑制卵巢睾酮合成来抑制高雄激素血症。相对定量的蛋白质组学分析显示，细胞色素P450家族11亚家族A成员1 (CYP11A1)是受青蒿素影响最显著的蛋白，该酶催化雄激素合成的初始步骤。进一步研究表明，青蒿素可诱导CYP11A1降解，从而抑制卵巢雄激素的合成，阻止雄激素过量产生。在缺乏CYP11A1的情况下，这种抑制作用减弱。机制上，青蒿素直接靶向长肽酶1 (LONP1)，增强LONP1与CYP11A1的相互作用，促进LONP1催化的CYP11A1降解。相反，雄激素诱导剂破坏了LONP1与CYP11A1之间的结合。此外，LONP1在PCOS中下调，导致CYP11A1水平升高，雄激素合成增加。蛋白对接模拟和随后的功能实验表明，青蒿素对CYP11A1水平的抑制作用很大程度上依赖于其与LONP1蛋白水解结构域的直接结合。LONP1的过表达强烈抑制卵巢雄激素的产生，与青蒿素的功能一致。最后，进行了一项临床试验，以证实青蒿素对PCOS患者的治疗效果。作者发现，双氢青蒿素治疗可有效改善PCOS患者的高雄激素血症，降低抗<s:1>勒氏激素水平，改善多囊卵巢形态，并有助于月经正常化。

结论
研究数据表明，在啮齿动物模型和人类患者中，青蒿素都能缓解与PCOS相关的症状。青蒿素直接结合LONP1，启动LONP1与CYP11A1的相互作用，进而促进CYP11A1的降解，从而抑制卵巢雄激素合成，抑制PCOS。相反，雄激素诱导剂破坏LONP1-CYP11A1相互作用，加重PCOS。研究结果突出了青蒿素作为综合治疗多囊卵巢综合征的有效药物的潜力。这一发现阐明了先前未知的LONP1和CYP11A1之间的相互作用，这种相互作用通过青蒿素增强来控制雄激素的合成，为通过靶向LONP1-CYP11A1相互作用来干预PCOS开辟了途径。

研究确定了青蒿素可作为抗多囊卵巢综合征药物；证明了青蒿素衍生物通过通过抑制卵巢雄激素合成来抑制高雄激素血症，在减轻啮齿动物模型和人类患者PCOS症状方面具有功效；表明应用青蒿素治疗多囊卵巢综合征是一种很有前景的方法；强调了LONP1-CYP11A1相互作用在控制高雄激素和多囊卵巢综合征发生中的关键作用。