MCT1在骨骼肌中的作用

　　

中国科学院上海营养与健康研究所陈燕、杨立峰等研究人员揭示了Slc16a1编码的单羧酸转运蛋白1 (MCT1)在骨骼肌细胞内和细胞外转运中的生理功能。研究小组发现，MCT1调节骨骼肌和运动活动的线粒体生物发生。此外，Slc16a1的缺失促进了氧化肌纤维的产生，增强了运动耐力，改善了代谢表型。这项研究发表在《科学进展》杂志上。

20世纪80年代，George Brooks教授提出了“乳酸穿梭”理论，该理论认为乳酸是一种能量底物，细胞或组织主要依靠糖酵解产生能量，而细胞或组织主要利用氧化代谢消耗乳酸。作为人体最大的能量代谢器官，骨骼肌既是乳酸盐的主要生产者，也是乳酸盐的主要消费者。乳酸盐在骨骼肌中的转运依赖于MCT蛋白家族，尤其是MCT1和MCT4。早在1998年，科学家就发现骨骼肌中MCT1的表达与其氧化能力呈正相关，而MCT4则呈负相关。

哺乳动物骨骼肌主要由四种不同类型的肌纤维组成，这些肌纤维由不同的肌球蛋白类型和代谢特征组成。这些肌纤维包括氧化慢缩型1纤维、氧化快缩型2A纤维、糖酵解型2X和2B纤维。骨骼肌的代谢特性取决于这四种肌纤维的比例。氧化肌纤维比例越高，骨骼肌的氧化代谢能力越强，反之亦然。然而，在本研究之前，乳酸盐在不同类型肌纤维之间的转运，以及MCT1在不同类型骨骼肌纤维中的具体分布和功能尚未被明确阐明。

本研究中，研究人员观察到单羧酸转运体MCT1和MCT4在骨骼肌纤维中的特定分布，提示依赖MCT1和MCT4的肌纤维之间可能存在“乳酸穿梭”。

鉴于MCT1在骨骼肌中的表达高于MCT4，研究人员构建了肌肉特异性敲除Slc16a1 (mKO)的动物模型，以研究MCT1介导的肌肉纤维乳酸代谢。他们发现，mKO小鼠表现出运动耐力的改善，氧化肌纤维的比例增加，糖酵解肌纤维的比例减少。在代谢水平上，基于代谢通量分析和代谢组学结合动物实验，他们还发现mKO小鼠改善了葡萄糖耐量，增加了代谢率，并增强了骨骼肌中三羧酸(TCA)循环中葡萄糖的利用。

从机制上讲，研究人员提出，骨骼肌纤维中的乳酸转运依赖于两种转运体——肌肉纤维之间的“细胞-细胞乳酸转运体”和氧化肌纤维内的“细胞内乳酸转运体”。通过对mKO小鼠的分析，验证了这一假设。

研究人员还发现，肌肉纤维之间正常的乳酸转运依赖于MCT1和MCT4的共同参与。糖酵解肌纤维产生的乳酸通过MCT4转运到细胞外，然后通过MCT1被氧化肌纤维摄取。在氧化肌纤维中，线粒体也通过MCT1吸收乳酸。然后，线粒体乳酸脱氢酶将乳酸转化为丙酮酸，消耗等量的NAD+并允许丙酮酸进入TCA循环。在骨骼肌缺乏MCT1的情况下，氧化肌纤维对乳酸的摄取及其进入线粒体的能力均受到损害，导致细胞内NAD+水平升高。这增加了SIRT1(一种NAD+依赖的去乙酰化酶)的活性，从而增强了去乙酰化和PGC-1α的活性。随后，线粒体生物发生和功能随着氧化肌纤维的形成而增加。结果，肌肉的表型发生了一系列变化。

这项研究揭示了肌肉纤维和细胞水平上乳酸转运的生理作用。它不仅验证和完善了George Brooks教授的“乳酸穿梭”理论，而且揭示了骨骼肌的生理过程，为骨骼肌生理学和病理学的研究提供了新的理论基础。此外，骨骼肌纤维类型的转换一直是运动生理学研究的热点。鉴于不同类型肌纤维的代谢特性及其对损伤和衰老的不同抵抗能力，以及它们对不同运动形式的贡献，本研究为代谢改善、病理损伤和运动生理学的研究提供了新的方向。