LncRNA DCRT通过结合PTBP1阻止NDUFS2选择性剪接在扩张型心肌病中发挥心脏保护作用

　　

 

图 DCRT 在扩张型心肌病中的作用示意图

　　在国家自然科学基金项目（批准号：U22A20266、82270363、81822002、81630010、81790624、82000387）等资助下，华中科技大学同济医学院附属同济医院陈琛教授和汪道文教授团队在扩张型心肌病发病机制研究方面取得进展。研究成果以“LncRNA DCRT通过结合PTBP1阻止NDUFS2选择性剪接在扩张型心肌病中发挥心脏保护作用（LncRNA DCRT protects against dilated cardiomyopathy by preventing NDUFS2 alternative splicing via binding to PTBP1）”为题，于2024年6月6日在《循环》（Circulation）杂志上在线发表。论文链接：https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067861。

　　扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是导致心力衰竭和心脏移植的重要原因之一，目前针对DCM的治疗手段十分有限，因此深入研究DCM的发病机制，探索新的治疗靶点具有重要意义。线粒体功能障碍在DCM中起着关键作用，但其潜在的机制尚不清楚。

　　该研究团队发现一种长非编码 RNA（long noncoding RNA，lncRNA）扩张型心肌病抑制转录子（the dilated cardiomyopathy repressive transcript，DCRT）在心脏中富集，但lncRNA DCRT在DCM患者心脏组织和主动脉缩窄（transverse aortic constriction，TAC）诱导的心衰小鼠中的表达水平明显下降。在DCRT^?/?小鼠中，心肌细胞特异性敲除lncRNA DCRT会导致小鼠心腔自发扩大并伴随心功能降低，而在DCRT转基因或过表达小鼠中，心肌细胞高表达lncRNA DCRT能够显著改善TAC诱导的心功能异常。进一步研究表明，lncRNA DCRT通过募集多嘧啶簇结合蛋白（polypyrimidine tract binding protein 1，PTBP1），阻止NADH 脱氢酶泛醌铁硫蛋白（NADH dehydrogenase ubiquinone ironsulfur protein，NDUFS2）外显子跳跃可变剪接，减少线粒体活性氧的产生，维持心肌细胞线粒体稳态。心肌细胞lncRNA DCRT过表达可以阻止NDUFS2外显子的剪接而改善心肌细胞线粒体功能障碍（图）。此外，通过补充辅酶Q10可以部分缓解由lncRNA DCRT减少引起的线粒体功能障碍。

　　本研究揭示了lncRNA DCRT缺失导致PTBP1介导的NDUFS2外显子跳跃可变剪接，在DCM发展中诱发心脏线粒体功能障碍，有望为DCM的治疗提供了潜在的治疗靶点。