孤儿核受体NR4A3通过组蛋白乳酸化修饰促进血管钙化

　　

 

图 孤儿核受体NR4A3通过组蛋白乳酸化修饰促进血管钙化的机制示意图

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82100461、82325005、82120108003）等资助下，上海交通大学医学院附属瑞金医院闫小响教授、张瑞岩教授和首都医科大学安贞医院高霏教授团队合作在组蛋白乳酸化修饰调控血管钙化研究方面取得进展。研究成果以“孤儿核受体NR4A3通过组蛋白乳酸化修饰促进血管钙化（Orphan Nuclear Receptor NR4A3 Promotes Vascular Calcification via Histone Lactylation）”为题，于2024年5月24日在《循环研究》（Circulation Research）杂志上发表。论文链接：https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCRESAHA.123.323699。

　　动脉中膜钙化是一种与动脉粥样硬化不同的慢性系统性血管疾病，以骨特异性羟基磷灰石结晶沉积于血管壁为病理特征，可导致动脉管壁顺应性下降，常见于慢性肾病、糖尿病和老年人患者，目前动脉中膜钙化缺少特异性的治疗手段。孤儿核受体亚家族NR4A（orphan nuclear receptor subfamily 4 group A，NR4A）能够在成骨细胞中调节成骨相关基因的表达与分化，NR4A3是载脂蛋白A-IV诱导的动脉粥样硬化进展的关键调节因子，但其在血管钙化中的作用尚不清楚。

　　研究团队在小鼠主动脉中膜钙化模型中发现NR4A3在钙化处的血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）中表达增加。通过构建NR4A3全敲除小鼠，发现NR4A3缺失可以显著抑制VSMC的表型转换和主动脉的钙盐沉积。进一步研究发现，NR4A3通过与糖酵解关键基因果糖二磷酸醛缩酶A（aldolase，fructose-bisphosphate A，ALDOA）和肝磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，liver type，PFKL）的启动子区域结合，提高了糖酵解酶活性，导致糖酵解产物乳酸增多。增多的乳酸导致孤儿素磷酸酶1（phosphatase orphan 1，Phospho1）启动子区域组蛋白H3K18位点乳酰化修饰水平升高，上调Phospho1的表达，从而促进血管钙化的发生发展。

　　该研究揭示了NR4A3通过结合糖酵解基因ALDOA和PFKL的启动子区域来增强糖酵解酶活性，促进了血管中膜钙化，为动脉中膜钙化的治疗提供了潜在新靶点。