PNAS：模拟血液流动动力学以改善纳米颗粒给药

　　

尽管近年来在主流媒体上获得了不好的名声，但纳米颗粒已经成功地用于靶向药物输送系统几十年了。药物分子可以被包裹在可生物降解的纳米颗粒中，以输送到特定的细胞或病变组织。然而，血流动力学可以显著影响纳米颗粒在靶点的结合能力，并在药物释放前保持足够长的粘附时间。

伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的教授Arif Masud和Hyunjoon Kong从土木、机械、电气和化学工程中汲取灵感，开发并测试了一种新的数学模型，以准确模拟血液流动对纳米颗粒药物载体粘附和保留的影响。该模型与体外实验密切相关，证明了基于模型的模拟对纳米载体优化的影响。反过来，这将加速药物设计和针对患者的治疗。

这项研究的结果最近发表在《美国国家科学院院刊》上。

虽然通过血液将治疗药物输送到病变组织的治疗方法是有效的，但目前尚不清楚血流动力学能在多大程度上影响纳米颗粒药物载体在靶点的滞留，这在动物模型和人类模型之间可能有很大不同。有许多因素会影响一个人的血流量，包括他们的年龄、性别和体育活动水平，使其成为一个非常复杂的问题。

Masud解释说:“以高层建筑为例:有很多管道和很多角度，但水会到达建筑的每个地方。”“同样，我们的身体也有类似的网络，但‘管道’一直在移动和弯曲。这项工作的主要贡献是开发了一种技术，可以通过计算流速、运输到特定点以及纳米载体附着到该地点来优化药物输送。”

Kong补充说:“已经有使用小鼠模型和体外组织模型的研究。然而，我们一直在设计纳米粒子，主要是通过试验和错误。在物理学的指导下，这是第一次有更系统、更可靠的纳米颗粒设计的演示。”

Masud和他的团队研究血液流动的数学模型已经有一段时间了，但是模型和实验数据并没有得出相同的结果，因为他们假设血液流动发生在一个理想的环境中。他们意识到他们需要引入新的想法来获得匹配的结果。

首先，内皮细胞表面——排列在血管上的单细胞层——在微观尺度上不像抛光玻璃那样光滑。为了调整这种粗糙度，他们结合了机械工程中的粗糙度模型，该模型解释了材料在接触时受到力的变形。这种模型通常用于金属，但研究人员将其修改为细胞材料。

然后，为了将纳米载体从大量血流中吸引到内皮表面，然后穿透病变组织，他们使用了电气工程中的洛伦兹力的概念。他们不是利用磁性吸引，而是利用蛋白质-蛋白质的吸引力，在纳米载体上涂上由病变组织在目标部位分泌的相同蛋白质。

最后，Masud团队实际上从一篇古老的土木工程论文中获得了灵感，该论文研究了泰晤士河河床上沙粒的表面形成和沉积。他们利用这一点创建了边界层区域的粒子流动模型。

Masud说:“我们从非常不同的工程领域获得了这些新想法，这个模型开始起作用了。”

Masud的团队首先开发了数学模型，然后对其进行了改进，Kong的团队在精心设计的内皮细胞分层生物室中进行了实验。纳米颗粒以复制动脉系统的速度注入，然后在洗涤循环中冲洗，以确定剩余颗粒的浓度。在此基础上，进一步优化模型，直到仿真和实验结果接近。

Masud解释说:“这个模型非常通用，可以应用于任何类型的疾病、不同形状的纳米颗粒和不同的药物。”“计算机模型的美妙之处在于，我们可以在数字环境中优化药物设计和治疗，并将其应用于特定的患者。”

利用MRI和CT等先进的成像技术，可以重建患者的动脉结构，同时还可以包括他们的特定血压、血液成分和粘度。“我们可以创造一个活生生的数字双胞胎，为病人优化药物。”

这可以大大缩短为特定患者找到最佳治疗方案的时间，这可能需要数月，甚至一年或更长时间。有了这个模型，模拟可以在24到48小时内在超级计算机上完成。

此外，Masud和Kong还能够模拟纳米颗粒大小的影响，并发现更大的颗粒实际上在内皮层的粘附和保留方面表现更好。研究人员通常专注于更小的颗粒，这样它们就可以通过更小的毛细血管到达目标部位。Kong说:“但是从模拟和实验中得到的一个有趣的发现是，对于小直径的纳米颗粒来说，由于外部流动，颗粒损失很大。”

模拟表明，200纳米颗粒存在脱离问题，并将被外部流动冲走。将直径增加到1000纳米会使纳米颗粒太大而无法运输。但700纳米是“金发姑娘”尺寸，并且优化了颗粒在血管壁上的附着。

这一有趣的发现突出了模拟在药物设计和递送中的重要性。Kong说:“使用小鼠模型似乎并不总是适用于人类。我们在血液流动方面有非常不同的生理特性。总之，模拟是一个非常强大的工具。”