神经奖赏通路中“隐藏的”性别差异

马里兰大学巴尔的摩分校(UMBC)的研究人员发现，雄性和雌性老鼠使用不同的分子机制来加强大脑两个区域——海马体和伏隔核之间的联系，这两个区域与奖励相关的行为有关。这些通路在人类和老鼠身上发挥着同样的作用，它们与抑郁症和药物滥用等疾病有关。认识到这些途径中的性别差异可能会导致更有效的治疗，特别是因为女性受试者在医学研究中的代表性一直不足——尤其是在人体临床试验之前需要进行的动物研究。

　　

发表在《Journal of Neuroscience》上的一项新研究发现，驱动奖励相关行为的分子通路存在潜在的性别差异。该研究特别发现，男性和女性在加强大脑两个区域(海马体和伏隔核)之间联系的方式上存在差异和相似之处，这两个区域与奖励信号有关。

男性和女性都患有与这些途径有关的疾病，比如抑郁症和药物滥用。然而，这些疾病的表现和流行程度因性别而异，某些标准治疗对男性或女性平均更有效。这篇新论文的发现鼓励了进一步的研究，以确定作者发现的分子差异是否可能支持疾病进展或药物反应的差异，这可能最终导致更有效的精神健康障碍治疗。

虽然这种情况正在改变，但从历史上看，更多的研究是在男性受试者身上进行的(包括人类和动物模型)，所以“我们对女性大脑和男女大脑之间的差异知之甚少，”马里兰大学巴尔的摩分校(UMBC)生物科学助理教授、这篇新论文的资深作者Tara LeGates说。她看到越来越多的研究小组考虑到性别差异，并希望他们的工作将继续产生可操作的结果，从而改善患者的治疗效果。

LeGates之前的研究使用了光遗传学，它允许研究人员有选择地用光刺激特定的神经元，以证明加强大脑两个区域(海马体和伏隔核)之间的联系对鼠是有益的。海马体以其在记忆和学习以及情绪反应中的作用而闻名。伏隔核是一个“关键的奖励中心，它整合来自大脑不同区域的信息，驱动目标导向的行为，”LeGates解释说。

海马体-伏隔核通路也存在于人类中，并以与小鼠相同的方式参与奖励过程，LeGates指出，这使得这项研究高度可翻译为人类研究。

惊人的性别差异

研究人员利用电生理学，在显微镜下观察活细胞如何对大脑其他区域的刺激做出反应，得出了男性和女性如何加强海马体和伏隔核之间联系的结论。

LeGates和主要作者Ashley Copenhaver (LeGates研究小组的博士候选人)发现，雌雄老鼠都依赖于一种特殊的激酶蛋白CAMKII的激活来促进与奖励相关的行为。两性都不需要激活多巴胺，这令人惊讶，因为多巴胺通常与奖励相关的信号有关。

神经递质受体NMDA也通常参与奖赏通路和加强大脑区域之间的联系。研究人员发现，雄性老鼠使用NMDA受体来加强海马和伏隔核之间的联系，但雌性老鼠却没有。相反，雌性使用不同的钙离子通道和雌激素受体。

“我们真的很惊讶地发现这种性别差异，”Copenhaver说。由于NMDA受体途径通常被认为是起作用的，“这真的很有趣，不仅男性和女性使用不同的机制，而且其中一种是使用依赖于NMDA受体的机制，而女性则不是，”Copenhaver说。“他们正在使用另一种非规范的途径——这些替代钙离子通道。我们完全没有想到这一点。”

揭示这些差异和相似之处是为患者提供真正不同的医疗服务的重要一步。

“如果你想了解易感性并开发更好的治疗方法，你必须了解这些突触的机制，”LeGates说。“你必须了解发生了什么，你必须了解每种性别的情况。”

采用新方法获得更好的结果

20世纪90年代初，立法要求人类研究包括男性和女性，但直到2015年，美国国立卫生研究院才制定政策，要求经常被用来证明进一步人类研究的动物研究也必须包括两性。因此，仍然有许多关于男性和女性生理差异的悬而未决的问题，以及许多具有重大生物医学影响的贡献机会。

在马里兰大学医学院攻读博士后期间，LeGates对研究脑功能的性别差异产生了更大的兴趣。“我认为，试图进行性别差异研究的问题之一是，你试图使用已经优化的东西来研究雄性动物，”LeGates说，“然后，当它在雌性动物身上不起作用时，就像是，‘哦，这是不可靠的。’但是，如果这些测试在男性身上进行了优化，这就是为什么它们在女性身上不起作用的原因呢?”

她补充说:“我想追求这一点，欣赏男性和女性的差异，而不是试图强迫他们采用完全相同的模式。也许我们需要想出新的范例和新的方法来研究它们。”

Sex-specific mechanisms underlie long-term potentiation at hippocampus-medium spiny neuron synapses in the medial shell of the nucleus accumbens