分子定位揭示了糖尿病相关转录因子对组织特异性基因的调控

科学家们绘制了人类胰腺β细胞和肝细胞中由转录因子HNF4A和HNF1A调控的基因靶标的综合图谱。发表在《自然通讯》杂志上的这项研究揭示了由HNF4A和HNF1A调节的常见和组织特异性分子途径，这两种蛋白质具有控制胰腺和肝脏发育和功能的重要功能。

　　

科学家绘制了人类胰腺细胞和肝细胞中由转录因子HNF4A和HNF1A调控的基因靶标的综合图谱。发表在《Nature Communications》杂志上的这项研究揭示了由HNF4A和HNF1A调节的常见和组织特异性分子途径，这两种蛋白质具有控制胰腺和肝脏发育和功能的重要功能。

值得注意的是，科学家们在胰腺细胞中发现了几个新的基因靶点，这些细胞负责胰岛素的产生，可能在调节胰岛素分泌方面发挥着以前未知的作用。由于已知HNF4A和HNF1A的遗传变异会导致一种罕见的糖尿病，称为年轻人的成熟型糖尿病(MODY)，并且还会影响更常见的2型糖尿病的风险，因此这些发现为糖尿病的潜在治疗靶点提供了有价值的见解。

由A*STAR分子与细胞生物学研究所(IMCB)高级首席研究员Adrian Teo博士领导的研究小组，利用染色质免疫沉淀测序(ChIP-Seq)的尖端技术，绘制了人类胰腺和肝细胞干细胞衍生模型以及人类初级胰岛中HNF4A和HNF1A的基因组结合位点。

通过比较不同细胞类型的结合谱，他们发现，虽然这两种转录因子在胰腺β细胞和肝细胞中调节一些共同的基因和过程，如肌动蛋白细胞骨架组织，但它们也表现出与每种细胞类型的不同功能相对应的组织特异性结合模式。例如，在肝细胞中，HNF4A优先结合参与胆固醇和脂肪酸代谢的基因。

放大胰腺β细胞靶点，科学家们列出了几个直接由HNF4A结合和调节的高可信度基因，包括HAAO和USH1C，这些基因以前没有在β细胞中被表征。他们发现HAAO或USH1C的缺失导致人类β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损，这表明这些基因调节β细胞功能。

使用类似的基于ChIP-Seq的方法，该研究还调查了与2型糖尿病风险相关的HNF4A常见遗传变异的分子影响。科学家们发现，这种变异导致少量基因靶点的结合和激活增加，这表明在特定基因区域存在潜在的功能获得效应，可能影响糖尿病易感性。

该研究的资深作者Teo博士说:“HNF4A和HNF1A是非常重要的糖尿病基因，已知可以调节胰岛素分泌，但它们的靶点尚不清楚。我们很高兴能进一步探索这些新的靶点或途径，这些靶点或途径可能作为开发未来糖尿病治疗的切入点。”

“我们的研究为研究胰腺β细胞和肝细胞中的HNF4A和HNF1A基因靶点提供了全面的资源。通过确定由这两种转录因子以组织特异性方式调节的关键基因，我们揭示了它们在正常组织功能中的作用，以及它们的功能障碍如何导致糖尿病，”IMCB高级科学家、该研究的第一作者Natasha Ng博士说。

该团队下一步的目标是将这种分子定位方法扩展到其他糖尿病相关的转录调节因子，并挖掘丰富的数据集，以揭示更多关于疾病相关机制的见解。他们还计划利用基因组编辑工具来纠正HNF4A和HNF1A的患者特异性变异，以直接探测它们在人类干细胞衍生模型中的作用。

HNF4A and HNF1A exhibit tissue specific target gene regulation in pancreatic beta cells and hepatocytes