eBioMedicine︱基于CYP2D6活性评分的抗抑郁药帕罗西汀的精准给药新策略

　　

5月21日，北京大学第六医院岳伟华教授课题组与武汉大学人民医院刘忠纯教授、河北省精神卫生中心张云淑教授和重庆医科大学附属第一医院况利教授团队联合全国17家分中心在柳叶刀子刊《eBioMedicine》发表题为 “Dose adjustment of paroxetine based on CYP2D6 activity score inferred metabolizer status in Chinese Han patients with depressive or anxiety disorders: a prospective study and cross-ethnic meta-analysis” 的研究论文。 本研究通过前瞻性队列研究和跨种族meta分析，首次在中国汉族抑郁障碍和焦虑障碍患者中探讨了基于CYP2D6活性评分的帕罗西汀精准给药策略。研究发现，基于CYP2D6活性评分推断的CYP2D6酶的代谢状态显著影响了帕罗西汀的稳态血药浓度、疗效和不良反应，且性别和种族也是重要的影响因素，为帕罗西汀的精准用药提供了重要的科学依据，有助于改善中国汉族抑郁障碍和焦虑障碍患者的治疗效果和安全性。本研究是抑郁和焦虑障碍改善精准医学联盟(Precision Medicine to Enhance Depression and Anxiety Outcome, PMEDA)的重要研究成果。

抑郁障碍和焦虑障碍在全球范围内是导致残疾和疾病负担增加的主要精神疾病，严重影响患者的日常生活和社会功能，极大地降低了患者的生活质量。尽管在临床实践中，帕罗西汀等抗抑郁药物已经被广泛使用，但患者对这些药物的反应存在显著的个体差异。CYP2D6酶是细胞色素P450酶家族中的一个重要成员，负责代谢帕罗西汀在内的多种药物。某些个体由于携带CYP2D6基因的遗传变异，表现为CYP2D6快速代谢型或慢代谢型，这可能导致药物在体内的浓度不足或过高，从而影响治疗效果或增加发生不良反应的风险。因此，深入研究CYP2D6基因多态性与帕罗西汀疗效及安全性之间的关系，对于实现精准医疗、提高治疗效果和减少不良反应具有重要意义。

图1 PMEDA研究概念图

本研究为一项为期8周的多中心、帕罗西汀单药治疗的前瞻性队列研究(PMEDA 研究)，共纳入921名重性抑郁障碍、广泛性焦虑障碍和惊恐障碍的患者。根据CYP2D6基因分型结果计算CYP2D6活性评分，并据此将患者分为四种CYP2D6代谢型：慢代谢型(PMs)、中间代谢型(IMs)、广泛代谢型(EMs)和超快代谢型(UMs)。研究结果显示，CYP2D6代谢表型（包括活性评分和代谢型）与帕罗西汀的稳态血药浓度显著相关。具体来说，相较于广泛代谢型，慢代谢型、中间代谢型和超快代谢型的帕罗西汀稳态血药浓度分别为其2.50倍、1.12倍和0.39倍。其中慢代谢型/超快代谢型和广泛代谢型的差异具有统计学意义。进一步的亚组分析揭示了该相关性在性别间存在差异。在女性患者中，中间代谢型/快速代谢型与广泛代谢型的帕罗西汀稳态浓度差异具有统计学意义，然而在男性患者亚组中并未发现显著差异。

表 CYP2D6代谢表型与帕罗西汀对数转换稳态浓度的关联

本研究进一步发现，在重性抑郁障碍患者中，相较于广泛代谢型，超快代谢型在接受帕罗西汀治疗4周后的治疗效果较差。具体来说，在控制了年龄和性别等协变量后，这种效应呈现出一定的趋势 (标准化β = ?0.93, SE = 0.50, P = 0.07)；当进一步控制了病程、基线严重程度、药物剂量和合并用药情况等协变量后，这种效应达到了统计学显著性 (标准化β = ?0.98, SE = 0.50, P = 0.049)。通过限制性立方样条(RCS)回归分析，研究发现CYP2D6活性评分与药物不良反应的发生风险之间存在潜在非线性关联(图2)。结果显示，在活性评分的低值区域(即<1.63，包括慢代谢型、中间代谢型和部分广泛代谢型)，随着活性评分的降低，不良反应的发生风险增加；然而，在活性评分的高值区域(即≥ 1.63，包括超快代谢型和部分广泛代谢型)，这种关联变得不明显。

图2 ?CYP2D6活性评分与药物不良反应发生风险的关联

此外，研究团队采用了基因分型技术来确定患者CYP2D6基因的拷贝数。研究发现，控制了预先定义的混杂因素之后，CYP2D6基因拷贝数缺失携带者的帕罗西汀稳态浓度为正常拷贝数携带者的1.53倍 (指数化β = 1.53, 95% CI: 1.26-1.85, P < 0.001)。此外，CYP2D6基因拷贝数缺失携带者在8周帕罗西汀治疗后的症状改善程度更大（汇总标准化β = 0.21, 95% CI: 0.01-0.41, P = 0.04, I² < 0.01）。

此外，研究团队致力于在中国人群中，界定帕罗西汀治疗抑郁障碍和焦虑障碍的治疗参考范围(Therapeutic Reference Range, TRR)，目的是让临床医生能够依据患者的血药浓度来调整剂量，以提高疗效和降低不良反应。通过受试者工作特征曲线(ROC)分析，研究确定了区分治疗应答者与非应答者或有/无不良反应的血药浓度最佳临界值(图3)。结果显示，对于抑郁障碍和焦虑障碍患者来说，帕罗西汀的TRR为31.95–79.65 ng/ml。特别地，对于抑郁障碍患者，TRR被细化为31.55-52.5 ng/ml。与未处于TRR的患者相比，处于TRR的患者展现出更高的治疗应答率和更低的不良反应发生率。

图3 中国汉族人群中抑郁和焦虑障碍患者的治疗参考范围。

随后，本研究开展了跨种族meta分析以进一步确定在PMEDA研究中的发现。同时，根据不同CYP2D6代谢型的帕罗西汀药代动力学参数差异来计算剂量调整比例。结果显示，建议根据CYP2D6代谢型为患者进行剂量调整，对于快速代谢型建议增加药物剂量，而对于慢代谢型和中间代谢型建议减少药物剂量（图4a），同时需要考虑性别因素。此外，利用跨种族的meta分析结果，本研究为东亚和非东亚人群提供了差异化的剂量调整方案（图4b）。

图4 基于不同CYP2D6代谢型的帕罗西汀剂量调整策略

综上所述，这项研究的发表为临床医生提供了基于CYP2D6代谢型进行帕罗西汀剂量调整的科学依据，有助于改善中国汉族患者的治疗效果和安全性。同时，研究结果有助于推动个性化药物治疗的发展，促进精准医疗在精神科领域的应用。本研究共同第一作者为北京大学第六医院博士生廖云丹和孙玉涛医生，最后通讯作者为北京大学第六医院岳伟华教授，武汉大学人民医院刘忠纯教授、河北省精神卫生中心张云淑教授和重庆医科大学附属第一医院况利教授为本研究的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2024.105165

参考文献：Liao Y, Sun Y, Guo J, Kang Z, Sun Y, Zhang Y, He J, Huang C, Sun X, Zhang JM, Wang J, Wang HN, Chen ZY, Wang K, Pan J, Ni AH, Weng S, Wang A, Cao C, Sun L, Zhang Y, Kuang L, Zhang Y, Liu Z, Yue W; Precision Medicine to Enhance Depression and Anxiety Outcome Consortium. Dose adjustment of paroxetine based on CYP2D6 activity score inferred metabolizer status in Chinese Han patients with depressive or anxiety disorders: a prospective study and cross-ethnic meta-analysis. EBioMedicine. 2024 Jun;104:105165. doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105165. Epub 2024 May 21. PMID: 38776596; PMCID: PMC11141156.

(北京大学第六医院）