生酮饮食增强大脑记忆功能的原理

生酮饮食通过一种新发现的涉及酮体(尤其是β-羟基丁酸酯BHB)的分子信号通路增强突触功能，从而改善衰老小鼠的记忆。未来的研究试图通过针对特定途径，在没有饮食的情况下复制这些益处。

　　

了解这些机制为增强记忆提供了新的靶向目标。

生酮饮食在节食者中既有狂热者，也有批评者，但不可否认的是，它对小鼠的记忆有科学记录。在他们的研究中，巴克大学的科学家和智利大学的一个研究小组发现，这种高脂肪、低碳水化合物的饮食是如何提高老年小鼠的记忆力的。他们发现了一种新的分子信号通路，可以改善突触功能，从而揭示了这种饮食对大脑健康和衰老的好处。这些发现发表在2024年6月5日的《Cell Reports Medicine》杂志上，为在分子水平上靶向记忆效应提供了新的途径，而不需要生酮饮食或其副产品。

“我们的研究表明，生酮饮食对大脑功能有广泛的好处，我们提供了一种作用机制，为在衰老过程中维持和改善这种功能提供了一种策略，”该研究的资深作者Christian González-Billault博士说，他是智利大学的教授，也是他们大脑健康和代谢老年科学中心的主任，也是巴克研究所的兼职教授。

合作和以往的发现

“在我们之前的研究表明生酮饮食可以改善衰老小鼠的健康寿命和记忆力的基础上，这项新工作表明，我们可以从老年动物开始，仍然可以改善衰老大脑的健康，而且这种变化开始发生得相对较快，”巴克大学实验室与González-Billault博士合作进行这项研究的医学博士John Newman说。Newman是巴克研究所的助理教授，也是加州大学旧金山分校的老年病学专家。“这是迄今为止对生酮饮食和小鼠大脑衰老的最详细研究。”

一个多世纪以前，研究人员观察到，吃得少的小鼠寿命更长。Newman说:“我们现在知道，能够控制寿命并不是特别少吃，而是与细胞内的信号有关，这些信号会根据可用的营养物质打开或关闭特定的途径。”

其中许多途径都与衰老有关，比如控制蛋白质周转和新陈代谢。其中一些信号是酮体，由乙酰乙酸酯(AcAc)、β-羟基丁酸酯(BHB)和少量的丙酮组成。这些分子通常在肝脏中产生。当葡萄糖供应不足时，无论是由于热量限制、剧烈运动还是低碳水化合物摄入(如生酮饮食)，它们都会增加。

生酮饮食与长寿的前期研究

七年前，Newman领导的一个团队首次发表了一个概念的证据，即如果生酮饮食使小鼠在成年后的大部分时间里接触到更高水平的酮体，它会帮助它们活得更长，更健康地衰老。“随着年龄的增长，对他们健康最显著的影响是他们的记忆力得到了保留;这可能比他们年轻时还要好，”他说。

目前的研究旨在回答生酮饮食的哪一部分产生了这种效果，以及它是如何在分子水平上影响大脑以改善记忆的，该研究由González-Billault与巴克大学的科学家合作领导。生酮饮食的小鼠被喂食90%来自脂肪的卡路里和10%来自蛋白质的卡路里，而控制饮食的小鼠被喂食同样数量的蛋白质，但只有13%的脂肪。两岁以上的“高龄”小鼠接受了一周的生酮饮食，与一周的对照饮食循环，以防止小鼠暴饮暴食和肥胖。

神经生理和行为实验

González-Billault说，生酮饮食的好处是通过小鼠的神经生理学和行为实验来证明的，这些实验测试了老年动物记忆产生、存储和检索功能的机制。当这些研究表明生酮饮食似乎有益于负责记忆的突触的工作时，他们与巴克大学教授、蛋白质组学和质谱中心主任Birgit Schilling博士合作，深入研究了海马体中这些突触的蛋白质组成。

“令人惊讶的是，我们发现生酮饮食引起了突触蛋白质的巨大变化，”Schilling说。她说，更令人惊讶的是，这些变化是在相对短暂的饮食接触后开始的(只在饮食一周后进行测试)，并且随着时间的推移才变得更加明显(在六周和一年后再次进行测试)。

进一步的测试表明，在突触中，一种特殊的信号通路(蛋白激酶a，对突触活性至关重要)被生酮饮食激活。在分离的细胞中，研究小组随后表明，BHB(生酮饮食中产生的主要酮体)似乎正在激活这一途径。González-Billault说，这导致了酮体(特别是BHB)不仅作为能量来源，而且作为信号分子起着至关重要的作用。

“几乎可以肯定BHB不是唯一起作用的分子，但我们认为这是理解生酮饮食和酮体如何起作用的重要组成部分，”Newman说，“这是第一个真正将酮体的深层分子机制与改善衰老的大脑联系起来的研究。”

展望未来，他说，下一步将是看看是否可以通过单独使用BHB来实现同样的记忆保护，或者可能通过直接操纵蛋白激酶A信号通路来实现更有针对性的保护。他说:“如果我们能够通过控制正确细胞中的信号通路来重现突触功能和记忆的一些大影响，我们最终甚至不需要吃生酮饮食。”

参考:“Ketogenic diet administration later in life improves memory by modifying the synaptic cortical proteome via the PKA signaling pathway in aging mice” by Diego Acuña-Catalán, Samah Shah, Cameron Wehrfritz, Mitsunori Nomura, Alejandro Acevedo, Cristina Olmos, Gabriel Quiroz, Hernán Huerta, Joanna Bons, Estibaliz Ampuero, Ursula Wyneken, Magdalena Sanhueza, Felipe Arancibia, Darwin Contreras, Julio César Cárdenas, Bernardo Morales, Birgit Schilling, John C. Newman and Christian González-Billault, 5 June 2024, Cell Reports Medicine.