PNAS阐明了G900基因增强子在哮喘相关炎症中的作用

2型辅助性T (Th2)细胞在哮喘的炎症反应中起着复杂的作用。升高的ata3蛋白水平刺激了这些细胞的成熟。因此，被称为增强子的基因区域，增强gata3基因的表达，与哮喘相关的炎症有关。一项研究表明，增强子区域G900可能在Th2细胞介导的炎症反应中起关键作用，为新的治疗策略提供线索。

　　

哮喘患者由于室内尘螨或花粉等过敏原而出现呼吸窘迫。然而，哮喘的各种诱因有一个共同的途径，包括2型辅助性T细胞(Th2)和2组先天淋巴样细胞(ILC2s)释放2型细胞因子的蛋白质。Th2和ILC2的成熟都需要大量的gata结合蛋白3 (GATA3)。

被称为增强子的特定基因序列负责提高人体内GATA3基因的表达。研究发现，增强子通过控制GATA3的产生，影响Th2和ILC2的发育。G900基因区域位于GATA3基因附近，目前正在研究其在哮喘炎症通路中的作用。最近，千叶大学的研究人员在2024年6月24日发表在《美国国家科学院院刊》上的一项突破性研究发现，小鼠基因区域与人类G900相对应，参与Th2分化，从而增强过敏反应，尽管不参与ILC2。

“多项全基因组关联研究(GWAS)旨在阐明潜在生物学并预测哮喘易感性。该研究的首席研究员、千叶大学的Hiroshi Nakajima教授解释说:“10p14位点内的单核苷酸多态性(snp)的重要性已经在几项独立研究中得到证实，不仅在哮喘易感性中，而且在广泛的过敏性疾病中，包括过敏性鼻炎、特应性皮炎和嗜酸性肉芽肿病合并多血管炎。”

为了研究G900在哮喘相关炎症通路中的作用，千叶大学医学研究生院的Arifumi Iwata、Takashi Kumagai和Hiroki Furuya等研究人员开发了基因组中缺乏G900区域的小鼠。这些mG900“基因敲除小鼠”随后暴露于木瓜蛋白酶和屋尘螨等过敏原。研究人员发现，与mG900完好无损的对照组小鼠相比，mG900基因敲除小鼠在暴露于室内尘螨时产生的炎症反应减少。此外，他们还发现，与对照组小鼠相比，mG900基因敲除小鼠的Th2分化受到抑制。

Nakajima教授解释说:“我们在研究中阐明的一个方面是小鼠G900区域在Th2分化和过敏性气道炎症中的作用。”该区域与人类与哮喘相关的G900区域同源，被证明对体内Th2细胞分化和过敏反应至关重要，特别是在屋尘螨(HDM)诱导的过敏性气道炎症的背景下。此外，我们已经证明这个G900区域对于优化Th2细胞中GATA3附近的三维染色质结构至关重要”，他进一步说。

这项研究的发现对哮喘护理以及其他过敏性疾病的治疗干预具有广泛的意义。在未来，通过药物限制G900等GATA3增强子来调节Th2分化和功能的方法可能有助于减少过敏反应中夸大的免疫反应。

“通过识别和理解调节免疫反应的关键遗传区域，如mG900区域，有可能开发针对个体基因图谱的精准医学方法。这可能会导致更有效和个性化的治疗，减少过敏反应的发生率和严重程度，并改善患有这些疾病的个体的生活质量，”Nakajima教授总结道。

Hiroshi Nakajima教授简介:Hiroshi Nakajima教授现任千叶大学医学研究生院教授。Nakajima教授发表了近250篇关于难治性过敏或自身免疫性疾病的分子基础的科学文章。他的研究通过帮助加快过敏和自身免疫性疾病新药的开发，将基础研究和临床医学联系起来。