解码异体移植物功能障碍的标志与一个全面的泛器官转录组图谱

对来自12000多例心脏、肺、肝和肾移植的活检和血液样本的组学数据进行全面分析，为跨器官同种异体移植功能障碍的共同机制提供了见解。

　　

同种异体移植物(dys)功能的发病机制已经越来越多地使用基于“组学”的技术进行研究，但对单个器官的关注造成了知识空白，既不能统一也不能区分同种异体移植物的病理机制。在这里，我们提出了一项关于人类泛器官同种异体移植功能障碍的综合研究，分析了150个数据集，包括四个常见移植实体器官(心脏、肺、肝脏和肾脏，N= 1,160、1,241、1,216和8,853个样本)的12,000多个样本，我们利用这些数据集来探索同种异体移植功能障碍(延迟移植功能、急性排斥和纤维化)、耐受性和稳定移植功能之间的转录组差异。我们在心脏、肺、肝和肾移植中发现了与同种异体移植物功能障碍密切相关的基因。此外，我们开发了一个迁移学习组学预测框架，通过借用跨器官的信息，与单一器官训练的模型相比，显示出更好的分类。这些发现通过单中心前瞻性肾移植队列研究(两个时间点共329个样本)得到验证，为我们方法的潜在临床应用提供了支持。我们的研究建立了机器学习模型跨器官学习的能力，并提供了一种转录组移植资源，可用于开发异体移植物功能障碍的泛器官生物标志物。

器官移植是终末期器官衰竭患者的重要治疗选择，可降低死亡率并提高生活质量。移植器官的长期存活率因器官而异(肾脏移植为82%，肝脏移植为80%，肺移植为59%，心脏移植为72.5%)，但寿命普遍受到同种异体移植物功能障碍的限制，这一术语涵盖了广泛的病理。功能障碍可由缺血再灌注损伤驱动，表现为移植物功能延迟(或原发性无功能)，适应性免疫反应的激活，引发排斥反应和组织破坏，或对损伤信号的适应性修复不良，用细胞外基质取代功能实质，最终导致纤维化。同种异体移植物功能障碍的分子特征已经从器官特异性的人体研究中确立了，特别是肾移植，这是世界上最常见的移植手术。

许多技术进步支持了硅研究的快速发展，在分子水平上彻底改变了对同种异体移植病理的理解，并有望改变我们的医疗保健方法。高分辨率多组学方法封装的复杂数据提供了组织微环境的全局评估，能够消除宿主和受体之间的相互作用，以及随后的同种免疫反应。与由临床和组织学参数引起的有限解释相比，细胞类型和功能状态的精确定义有助于分析更微妙的同种异体移植物(病理)生理学。尽管有大量的基因组知识和潜在生物标志物的鉴定，但器官之间的共识有限，并且限制将这些数据纳入常规临床实践，以取代监测同种异体移植物功能和修改治疗的当前(非分子)诊断标准。这对移植受者来说是不可接受的，在过去的二十年中，他们的生存和/或移植物的生存并没有显著提高。

该领域的一个关键挑战在于，移植器官在对细胞损伤、排斥和修复的反应中表现出固有的分子异质性。先前的研究表明，在一个移植器官队列中预测功能障碍的标志物在应用于其他同种异体移植时无法显示一致性。由于使用不同的技术来生成转录组特征，分析的准确性进一步复杂化。为了部分解决这些障碍，对临床前和人体移植研究进行了一项广泛的人工生成的荟萃分析，以创建班夫人体器官移植(BHOT)，这是一个反映全球同种异体移植功能障碍的基因阵列。然而，目前缺乏明确的定量能力来比较移植数据集之间的分子关联，这严重阻碍了我们全面了解所有移植器官的临床病理。

在这里，我们引入了“泛器官同种异体移植物功能障碍”的概念，假设病理生理基因组特征与器官类型无关。为了支持这一观点，我们整理了人类移植的四种最常见实体器官的公开转录组数据集，除了移植耐受性外，还分析了三种主要形式的器官功能障碍(DGF，急性排斥反应和纤维化)，目的是确定每种表型的保守基因队列。此外，我们开发、实施、评估和验证了一种新的迁移学习框架，该框架利用不同器官移植的信息来开发优越的转录组特征。我们提供这个综合的管理数据集作为一个公开可用的资源。综合起来，这些资源提供了对同种异体移植物功能障碍的泛器官特征的深入了解。