特定DNA重排如何导致各种遗传疾病的发展

太平洋西北研究所(PNRI)的研究人员与其他机构合作，发现了被称为反向三倍的特定DNA重排如何导致各种遗传疾病的发展。该研究发表在《细胞基因组学》杂志上，由美国国立卫生研究院资助。研究表明，在DNA修复过程中，片段可能会在反向重复序列中切换模板，导致结构变化和基因剂量改变，从而影响MECP2重复综合征等疾病。这一发现由PNRI的Cláudia Carvalho博士带头，为理解和治疗罕见的遗传疾病开辟了新的途径。

　　

太平洋西北研究所(PNRI)和合作机构的研究人员取得了一项突破性的发现，可以显著推进我们对基因组疾病的理解。他们的最新研究由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助[1]，并发表在《细胞基因组学》(Cell Genomics)杂志上，揭示了被称为反向三倍（inverted triplications）的特定DNA重排如何导致各种遗传疾病的发展。

了解研究

当DNA发生改变或突变，破坏正常的生物功能时，就会发生基因组疾病。这些会导致一系列健康问题，包括发育迟缓和神经问题。一种复杂的DNA突变涉及一种被称为重复-三次复制/反转-重复(DUP-TRP/INV-DUP)的结构。这项研究深入研究了这些复杂的重排是如何形成的，以及它们对人类健康的影响。

重要发现

由PNRI助理研究员Cláudia Carvalho博士领导的研究小组与她的实验室同事合作，研究的主要作者Christopher Grochowski博士，来自贝勒医学院的James R. Lupski实验室，以及其他科学家分析了24个个体的反向三倍的DNA。

他们发现，这些重排是由修复过程中DNA片段切换模板引起的。正常情况下，DNA修复机制使用未受损的互补链作为模板来精确修复受损的DNA。然而，有时在修复过程中，修复机制可能会无意中切换到基因组中其他地方不同但相似的序列。

这些开关发生在成对的反向重复DNA片段中，它们是彼此的镜像。反向重复会混淆修复机制，导致使用错误的模板，从而破坏正常的基因功能并导致遗传疾病。

1. 结构多样性:研究发现，这些反向三倍在基因组中产生了令人惊讶的多种结构变异，这可能导致不同的健康结果。

2. 基因剂量影响:这些重排可以改变某些基因的拷贝数，称为基因剂量。正确的基因拷贝数对正常的人类发育和功能至关重要。基因剂量的变化会导致MECP2复制综合征等疾病，这是一种罕见的神经发育障碍。

3. 映射断点通过使用先进的DNA测序技术，研究人员确定了这些DNA片段切换模板的精确位置，从而导致基因数量的改变，包括MECP2。

卡瓦略博士和贝勒大学的科学家在2011年研究mecp2重复综合征时首次观察到这种致病基因组结构。直到最近，随着长读测序技术的出现，才有可能详细研究它是如何在基因组中形成的。对罕见病研究和治疗的启示

“这项研究揭示了驱动基因重排的复杂机制及其对罕见疾病的深远影响，”PNRI首席科学家Cláudia Carvalho博士说。“通过解开这些复杂的DNA结构，我们为了解罕见疾病的遗传原因和开发有针对性的治疗方法开辟了新的途径，以改善患者的预后。”

这些发现正在由贝勒大学的Davut Pehlivan医学博士领导的后续研究中应用，研究复杂的基因组结构如何影响MECP2重复综合征的临床特征及其对靶向治疗方法的影响。