癌细胞如何绕过血脑屏障 转移到软脑膜？

美国杜克大学的研究人员使用小鼠模型研究乳腺癌细胞如何绕过血脑屏障入侵软脑膜，如何诱导软脑膜常驻巨噬细胞的帮助实现在软脑膜的定植和增殖。

　　

恶性肿瘤如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌和黑色素瘤等发生软脑膜（leptomeninges，LM）转移时，通常迅速致命。例如，乳腺癌转移到软脑膜(LM)的治疗效果非常差。软脑膜紧贴大脑表面，与蛛网膜、硬脑膜、颅骨一起构成对大脑的保护屏障，癌细胞是如何绕过血脑屏障转移到软脑膜？颅骨骨髓(BM)是乳腺癌(BC)最常见的转移部位，相比之下营养贫乏的软脑膜是一个恶劣的生存环境，含有大量常驻巨噬细胞群，癌细胞在这个压力生态位下茁壮成长的适应性机制是什么？

美国杜克大学的研究人员利用乳腺癌-LM转移的实验模型表明，表达细胞表面受体整合素α6的乳腺癌细胞可以沿着连接邻近脊髓和颅骨骨髓与中枢神经系统脑膜的血管表面侵入LM，然后，乳腺癌细胞刺激常驻脑膜的巨噬细胞分泌一种促进神经元存活的蛋白质——神经胶质源性神经营养因子，支持肿瘤生长。这些发现为LM中肿瘤与宿主的相互作用提供了新的线索，并可能指导LM转移治疗的新靶点。文章发表在新一期的《Science》上。

介绍

研究小组先前已发现，白血病细胞可以沿着连接脊髓/颅骨骨髓(BM)和软脑膜(LM)的导静脉(emissary veins，EVs)那富含层粘胶蛋白的腔内/外表面迁移，从颅骨骨髓(BM)转移到软脑膜(LM)。这些导静脉是椎骨-颅基底动脉血管系统的一部分，它们穿过骨表面的椎间孔，形成LM血管，从而直接连接基底室和中枢神经系统(CNS)。这种沿着导静脉迁移途径不需要细胞进入循环、穿过中枢神经系统血-脑屏障或血-脑脊液(CSF)屏障、或破坏组织边界。还有研究表明，良性免疫细胞也利用这条运输通道有效地进入脑膜。

EV运输是否会是乳腺癌细胞进入LM的有效机制？

结果

通过结合活体和离体三维共聚焦显微镜、显微计算机断层扫描(micro-CT)和组织学分析对骨转移性乳腺癌和LM转移的小鼠模型进行分析，研究人员证明乳腺癌细胞可以通过导静脉迁移从BM转移到LM。乳腺癌细胞表面通过表达神经元寻径分子——整合素α6(一种层粘连蛋白受体)，与血管基底膜层粘连蛋白的结合，对这一过程至关重要，通过。用CRISPR介导的α6缺失的乳腺癌细胞植入小鼠，可抑制LM定植，降低LMD（leptomeningeal disease）的发展，延长存活时间。相反，诱导α6在乳腺癌细胞中的表达促进了LMD。

成像还显示，大多数乳腺癌细胞在进入LM后与巨噬细胞共定位，它们的存在刺激巨噬细胞分泌神经元促存活分子——神经胶质来源的神经营养因子(GDNF)。GDNF在健康成人大脑和LM中表达极少，但在脑损伤时由反应性中枢神经系统小胶质细胞和巨噬细胞分泌，并沉积在细胞外基质中，用于阻止凋亡的神经元应激反应。研究人员发现表达GDNF受体——神经细胞粘附分子(NCAM))的乳腺癌细胞可以转导抗凋亡信号，从而提高它们在营养缺乏时的存活率。鞘内GDNF阻断、巨噬细胞特异性GDNF敲除或从乳腺癌细胞中敲除NCAM均可抑制LM内的乳腺癌细胞生长。患者样本的免疫组化分析显示α6表达与脑膜转移相关，并且这些转移瘤中乳腺癌-NCAM和基质-GDNF表达高度富集。这些数据提示整合素α6和GDNF信号轴可能是治疗乳腺癌LM转移的新靶点。

结论

研究表明乳腺癌细胞劫持了一条造血迁移途径，通过基底膜进入LM。乳腺癌细胞模拟压力下的神经元，诱导脑膜巨噬细胞以帮助癌细胞生存。研究结果描述了以前未被认识到的GDNF和整合素α6信号在促进乳腺癌 LM中的作用，从而为乳腺癌 LM转移管理的预测、预防和治疗方法提供了基础。

对于肿瘤细胞来说，LM是一个相对恶劣的生存环境，需要适应其营养不良的条件；但另一方面，LM被认为是肿瘤生长的“避难所”，因为细胞毒性免疫细胞和治疗剂进入该区域的机会有限。研究揭示乳腺癌细胞利用造血细胞运输通道进入LM，并与常驻LM的巨噬细胞相互作用，为生长创造有利的微环境。这一过程结合了神经元模仿、免疫细胞劫持和LM的重组，以诱导更具保护性的基质生态位。这一过程的核心是整合素α6和NCAM。这些分子似乎在乳腺癌 LMD中发挥串联作用，乳腺癌细胞表达整合素α 6，与血管基底膜层粘连蛋白相互作用，刺激BM-LM导静脉沿脉管系统迁移，NCAM转导生长和生存信号，包括脑膜GDNF。整合素α6的表达不仅可以促进LM的侵袭，还可以增强细胞在富含层粘连蛋白的脑膜微环境中的转移适应性。