JAK抑制剂联合PD-1免疫治疗非小细胞肺癌

癌症免疫疗法利用病人的免疫系统杀死肿瘤细胞，在治疗某些肿瘤取得了成功，但患者经常患有慢性炎症和免疫抑制而限制治疗效果。美国宾夕法尼亚大学的研究人员开展一项2期试验，以研究用JAK抑制剂降低炎症是否能提高癌症患者抗PD-1免疫疗法的疗效，作为转移性非小细胞肺癌的一线治疗。

　　

炎症可引发抗肿瘤免疫反应，但由I型干扰素(IFN-I)等细胞因子驱动的持续炎症也可引起免疫抑制。炎症的双重性质使得在癌症免疫治疗期间利用细胞因子激活的有益作用同时需要设法避免有害后果。有效调节具两面性功能的细胞因子信号的治疗策略可以提高免疫治疗效果并减轻耐药性的发展。

基本原理

小鼠临床前研究表明，阻断1型IFN (IFN- i)信号可以改善慢性病毒感染期间的免疫功能，增强癌症免疫治疗的疗效。此外，在免疫检查点阻断(ICB)后复发或抵抗的肺癌和其他类型癌症患者的肿瘤会出现高表达IFN刺激基因。

研究人员针对PD-L1表达≥50%的一线转移性非小细胞肺癌(NSCLC)进行了一项2期临床试验。患者接受6周的抗PD-1免疫治疗，随后联合使用抗PD-1和伊他替尼(itacitinib，一种选择性Janus激酶1 (JAK1)抑制剂)6周，然后继续单独使用抗PD-1。他们用短暂的JAK抑制来减轻抗PD-1治疗后出现的持续炎症，评估了这种处理的临床反应与CD8 T细胞分化、免疫信号传导和炎症标志物的进化之间的关系。

结果

在小鼠临床前研究中，ICB开始后加入伊他替尼可改善干扰素刺激基因(ISG)高耐药肿瘤的应答，并增加外周血中前体样-CD8 T细胞增殖的比例。使用IFN-I受体阻断抗体同样提高了ICB的疗效，这表明阻断IFN-I信号通路足以表型化延迟JAK抑制的效果。

在人类临床试验中，抗PD-1联合延迟、短暂的伊他替尼治疗NSCLC患者的总缓解率为67%，中位无进展生存期为23.8个月。将患者分为三个反应组: 抗PD-1单药治疗的前两个周期内就有临床反应的患者(αPD1.R)；仅在6周后的联合使用伊他替尼疗程后才有反应的患者(JAKi.R)；或始终无反应的患者(NR)。每个临床反应组都有不同的免疫变化和炎症特征。
1）αPD1.R组患者在单独抗PD-1治疗后的炎症基线较低，有CD8 T细胞反应。
2）JAKi.R组患者在单独抗PD-1治疗后炎症标志物升高，CD8 T细胞反应差，免疫信号传导减弱。然而，在加入伊他替尼后，JAKi.R组患者的后续临床反应表现为炎症信号降低、具有可塑性的CD8 T细胞祖细胞样群的增加。
3）相比之下，NR患者对JAK抑制有较高的炎症基线抵抗。NR患者的这种持续炎症和IFN-I信号传导与CD8 T细胞终末分化和治疗失败有关。

结论

作为阻断持续性IFN和/或慢性炎症免疫抑制作用的治疗策略，初始抗PD-1治疗后抑制JAK是安全可行的，并且与NSCLC的持久和高应答率相关。JAK抑制可能对炎症升高且CD8 T细胞对单独抗PD-1反应较差的患者特别有益。研究表明JAK抑制通过降低驱动CD8 T细胞终端分化的炎症和IFN-I信号来增强CD8 T细胞的可塑性。然而，一些具有最高炎症基线水平的患者在很大程度上不受JAK1抑制的影响，并且具有进行性终末CD8 T细胞分化和疾病进展。研究结果表明，抑制JAK可以针对癌症免疫治疗期间导致复发的细胞因子信号的慢性免疫调节功能，是一种值得进一步临床前和临床研究的策略。